Hepatik lipaz

Hepatik trigliserit lipaz veya hepatik triasilgliserol lipaz, yaygın adıyla da Hepatik lipaz, karaciğer, adrenal bezler ve yumurtalıkta, ayrıca makrofajlarda bulunan bir lipazdır. LIPC geni tarafından kodlanan hepatik lipazın iki işlevi vardır: trigliserit lipaz ve reseptör aracılıklı lipoprotein alımı.^[1]^[2]

Gen

Hepatik lipaz insanda LIPC geni tarafından kodlanır. İnsan LIPC geni, kromozom 15'te, 15q21 bandında konumlandırılmıştır. Farelerde kromozom 9'da bulunur.

LIPC geninin ifadesi, ZNF202^[3] ve HNF1 adlı transkripsiyon faktörleri tarafından düzenlenir.^[4] Ayrıca, serum adiponektin düzeyleri ile HL kan düzyeleri arasında korelasyon bulunmuştur.^[5]

Hepatik lipaz, lipoprotein lipaz (LPL) ve endotel lipaz, hem aminoasit dizileri bakımından hem de ekson yapıları bakımından birbirlerine büyük benzerlik gösterirler, bu yüzden evrimsel olarak aynı trigliserit lipaz gen ailesine ait oldukları düşünülür. Bu proteinlerin artı yüklü bölgeleri vardır, bunların hücre yüzeyindeki asidik glikozaminoglikanlara bağlanmaya yaradığı tahmin edilmektedir.^[6]

Protein

LPL geni, olgun hali 476 amino asit uzunluğunda bir protein kodlar. Protein kanda bir dimer (ikili) olarak bulunur.^[7] Proteinin dimer olması, bir lipoprotein ile bir hücre arasında köprü kurmasını sağlar.

Trigliserit hidrolizine kıyasla fosfolipit hidrolizi HL'de, LPL'ye kıyasla daha yüksektir. Aradaki farkın aktif bölgeyi örten bir kapak bölgesinden kaynaklandığı gösterilmiştir.^[8]

İşlev

Hepatik lipaz, sn-3 fosfolipitlerin sn-1 yağ asil ester bağlarını hidrolizler; ayrıca mono-, di- ve tri-gliseritlerin sn-1 bağlarını hidrolizler.

Trigliserit -> Diasil gliserol + yağ asidi

Diasilgliserol -> Monoasil gliserol + yağ asidi

Fosfolipit -> Lizofosfolipid + yağ asidi

HL ayrıca diasilgliserol sentezleyebilir: 2 monoasilgliserol'den veya bir monoasilgliserol artı bir fosfolipitten^[9]

Hepatik lipaz trigliserit ve fosfolipitleri hidroliz eder. Suni HDL tanecikleri üzerinde yapılan ölçümlerde HL'ın başlıca yüzeyde bulunan diasilgliserit ve fosfolipitleri hidrolizlediği bulunmuştur.^[10]

Ayrıca HL, apoliporotein B içeren lipoproteinlerin LDL reseptörü ve LRP aracılığıyla, HDL'nin de SR-BI reseptörü aracılığıyla karaciğer içine alınmasını kolaylaştırır. Bunu işlev, her iki tip lipoproteinde bulunan proteoglikanlara bağlanarak gerçekleşir.^[11]

Fizyoloji

Hepatik lipaz (HL), plazma lipit düzeylerinin düzenlenmesinde önemli rol oynayan enzimlerden biridir. Lipoprotein lipaz ve HL, sırasıyla, karaciğer dışı ve karaciğer hücrelerinin yüzeyine bağlanır ve orada lipoproteinler üzerine etkirler.

Patofizyoloji

Hepatik lipaz, glukoz ve yağ asidi metabolizmasında görev alır. Enzim aktivitesindeki bozuklukla diyabet mellitus^[12] ve koroner arterioskleroza neden olur.

Hepatik lipaz mutasyonu ender bir otozomal resesif bozukluktur. LIPC genindeki bir mutasyon sonucu kandaki HDL düzeyleri yüksek olur, ayrıca hem HDL hem de LDL'deki trigliserit oranı yüksektir. Hastalığın hayvan modellerinde ateroskleroz oluşması gecikir.^[13]

LIPC geninde bulunan 9 polimorfizm (SNP) üzerinde yapılan bir araştırmada belli polimorfizmlerin düşük HDL ve yüksek LDL düzeyleri ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Olumsuz SNP'leri taşıyan kişilerin kardiyovasküler hastalık vakaları yaşama sıklığı daha yüksek bulunmuştur.^[14]

Dış bağlantılar

Hepatik lipazın işlevleriyle ilgili resimli bir sunum

Kaynakça

^ "Entrez Gene: LIPC lipase, hepatic". Ocak 2009. 2 Kasım 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi.
^ Hepatic lipase: structure/function relationship, synthesis, and regulation. Bertrand Perret, Laurence Mabile, Laurent Martinez, François Tercé, Ronald Barbaras and Xavier Collet (2002) Journal of Lipid Research, 43: 1163-1169 PMID 12177160
^ Wagner, S., Hess, M. A., Ormonde-Hanson, P., Malandro, J., Hu, H., Chen, M., Kehrer, R., Frodsham, M., Schumacher, C., Beluch, M., Honer, C., Skolnick, M., Ballinger, D., Bowen, B. R. A broad role for the zinc finger protein ZNF202 in human lipid metabolism. J Biol Chem 275(21) 15685-90 (2000)
^ Chang, S. F., Scharf, J. G., Will, H. Structural and functional analysis of the promoter of the hepatic lipase gene. Eur J Biochem 247(1) 148-59 (1997)
^ Kobayashi, J., Kusunoki, M., Murase, Y., Kawashiri, M., Higashikata, T., Miwa, K., Katsuda, S., Takata, M., Asano, A., Nohara, A., Inazu, A., Mabuchi, H. Relationship of lipoprotein lipase and hepatic triacylglycerol lipase activity to serum adiponectin levels in Japanese hyperlipidemic men. Horm Metab Res 37(8) 505-9 (2005) PMID 16138264
^ Cai, S.-J.; Wong, D. M.; Chen, S.-H.; Chan, L. : Structure of the human hepatic triglyceride lipase gene. Biochemistry 28: 8966-8971, 1989.
^ Hill, J. S., Davis, R. C., Yang, D., Wen, J., Philo, J. S., Poon, P. H., Phillips, M. L., Kempner, E. S., Wong, H. Human hepatic lipase subunit structure determination. J Biol Chem 271(37) 22931-6. (1996) PMID 8798474.
^ . Dugi, K. A., Dichek, H. L., Santamarina-Fojo, S.(1995) Human hepatic and lipoprotein lipase: the loop covering the catalytic site mediates lipase substrate specificity. J Biol Chem 270(43) 25396-401. PMID 7592706
^ Waite, M., and P. Sisson. 1973. Utilization of neutral glycerides and phosphatidylethanolamine by the phospholipase A-I of the plasma membranes of rat liver. J. Biol. Chem 248 7985-7992.
^ Coffill, C. R., Ramsamy, T. A., Hutt, D. M., Schultz, J. R., Sparks, D. L. (1997) Diacylglycerol is the preferred substrate in high density lipoproteins for human hepatic lipase. J Lipid Res 38(11) 2224-31. PMID 9392420.
^ Santamarina-Fojo S, González-Navarro H, Freeman L, Wagner E, Nong Z. 2004 Hepatic lipase, lipoprotein metabolism, and atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Oct;24(10):1750-4 PMID 15284087
^ Todorova, B., Kubaszek, A., Pihlajamaki, J., Lindstrom, J., Eriksson, J., Valle, T. T., Hamalainen, H., Ilanne-Parikka, P., Keinanen-Kiukaanniemi, S., Tuomilehto, J., Uusitupa, M., Laakso, M.(2004) The G-250A promoter polymorphism of the hepatic lipase gene predicts the conversion from impaired glucose tolerance to type 2 diabetes mellitus: the Finnish Diabetes Prevention Study. J Clin Endocrinol Metab 89(5) 2019-23 PMID 15126514.
^ Karackattu SL, Trigatti B, Krieger M (2006). "Hepatic lipase deficiency delays atherosclerosis, myocardial infarction, and cardiac dysfunction and extends lifespan in SR-BI/apolipoprotein E double knockout mice". Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 26 (3). ss. 548-54. doi:10.1161/01.ATV.0000202662.63876.02. PMID 16397139.
^ Kathiresan, S.; Melander, O.; Anevski, D.; Guiducci, C.; Burtt, N. P.; Roos, C.; Hirschhorn, J. N.; Berglund, G.; Hedblad, B.; Groop, L.; Altshuler, D. M.; Newton-Cheh, C.; Orho-Melander, M. : Polymorphisms associated with cholesterol and risk of cardiovascular events. New Eng. J. Med. 358: 1240-1249, 2008. PMID 18354102

[1] "Entrez Gene: LIPC lipase, hepatic". Ocak 2009. 2 Kasım 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi.

[2] Hepatic lipase: structure/function relationship, synthesis, and regulation. Bertrand Perret, Laurence Mabile, Laurent Martinez, François Tercé, Ronald Barbaras and Xavier Collet (2002) Journal of Lipid Research, 43: 1163-1169 PMID 12177160

[3] Wagner, S., Hess, M. A., Ormonde-Hanson, P., Malandro, J., Hu, H., Chen, M., Kehrer, R., Frodsham, M., Schumacher, C., Beluch, M., Honer, C., Skolnick, M., Ballinger, D., Bowen, B. R. A broad role for the zinc finger protein ZNF202 in human lipid metabolism. J Biol Chem 275(21) 15685-90 (2000)

[4] Chang, S. F., Scharf, J. G., Will, H. Structural and functional analysis of the promoter of the hepatic lipase gene. Eur J Biochem 247(1) 148-59 (1997)

[5] Kobayashi, J., Kusunoki, M., Murase, Y., Kawashiri, M., Higashikata, T., Miwa, K., Katsuda, S., Takata, M., Asano, A., Nohara, A., Inazu, A., Mabuchi, H. Relationship of lipoprotein lipase and hepatic triacylglycerol lipase activity to serum adiponectin levels in Japanese hyperlipidemic men. Horm Metab Res 37(8) 505-9 (2005) PMID 16138264

[6] Cai, S.-J.; Wong, D. M.; Chen, S.-H.; Chan, L. : Structure of the human hepatic triglyceride lipase gene. Biochemistry 28: 8966-8971, 1989.

[7] Hill, J. S., Davis, R. C., Yang, D., Wen, J., Philo, J. S., Poon, P. H., Phillips, M. L., Kempner, E. S., Wong, H. Human hepatic lipase subunit structure determination. J Biol Chem 271(37) 22931-6. (1996) PMID 8798474.

[8] . Dugi, K. A., Dichek, H. L., Santamarina-Fojo, S.(1995) Human hepatic and lipoprotein lipase: the loop covering the catalytic site mediates lipase substrate specificity. J Biol Chem 270(43) 25396-401. PMID 7592706

[9] Waite, M., and P. Sisson. 1973. Utilization of neutral glycerides and phosphatidylethanolamine by the phospholipase A-I of the plasma membranes of rat liver. J. Biol. Chem 248 7985-7992.

[10] Coffill, C. R., Ramsamy, T. A., Hutt, D. M., Schultz, J. R., Sparks, D. L. (1997) Diacylglycerol is the preferred substrate in high density lipoproteins for human hepatic lipase. J Lipid Res 38(11) 2224-31. PMID 9392420.

[11] Santamarina-Fojo S, González-Navarro H, Freeman L, Wagner E, Nong Z. 2004 Hepatic lipase, lipoprotein metabolism, and atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Oct;24(10):1750-4 PMID 15284087

[12] Todorova, B., Kubaszek, A., Pihlajamaki, J., Lindstrom, J., Eriksson, J., Valle, T. T., Hamalainen, H., Ilanne-Parikka, P., Keinanen-Kiukaanniemi, S., Tuomilehto, J., Uusitupa, M., Laakso, M.(2004) The G-250A promoter polymorphism of the hepatic lipase gene predicts the conversion from impaired glucose tolerance to type 2 diabetes mellitus: the Finnish Diabetes Prevention Study. J Clin Endocrinol Metab 89(5) 2019-23 PMID 15126514.

[pmid16397139-13] Karackattu SL, Trigatti B, Krieger M (2006). "Hepatic lipase deficiency delays atherosclerosis, myocardial infarction, and cardiac dysfunction and extends lifespan in SR-BI/apolipoprotein E double knockout mice". Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 26 (3). ss. 548-54. doi:10.1161/01.ATV.0000202662.63876.02. PMID 16397139.

[14] Kathiresan, S.; Melander, O.; Anevski, D.; Guiducci, C.; Burtt, N. P.; Roos, C.; Hirschhorn, J. N.; Berglund, G.; Hedblad, B.; Groop, L.; Altshuler, D. M.; Newton-Cheh, C.; Orho-Melander, M. : Polymorphisms associated with cholesterol and risk of cardiovascular events. New Eng. J. Med. 358: 1240-1249, 2008. PMID 18354102

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]