Vikipedi

T Yardımcı Hücresi 17

T yardımcı hücresi 17 (Th 17), interlökin 17 (IL-17) üretimi ile tanımlanan pro-enflamatuar yardımcı T hücrelerinin bir alt kümesidir. Bu hücreler Düzenleyici T hücreleriyle (Treg) ilişkilidir ve Th 17'lerin farklılaşmasına neden olan sinyaller, Treg farklılaşmasını inhibe eder.[1] Bununla birlikte Th 17'ler gelişimsel olarak Th1 ve Th2 hücre hatlarından farklıdırlar. Th 17 hücreleri mukozal bariyerlerin korunmasında ve mukozal yüzeylerden patojen atımında önemli bir rol oynar; bu tür koruyucu ve patojenik olmayan Th17 hücrelerine Treg 17 hücreleri denir.[2]

Bu hücreler ayrıca otoimmün ve enflamatuar bozukluklarda da rol oynarlar. Mukozal yüzeylerdeki Th17 hücre popülasyonu kaybı, kronik enflamasyon ve mikrobiyal translokasyon ile ilişkilendirilmiştir. Bu düzenleyici Th17 hücreleri, in vitro olarak TGF-beta ve IL-6 sinyalleri tarafından oluşturulur.

Farklılaşma

değiştir

Geleneksel Düzenleyici T hücreleri (Treg) gibi düzenleyici Treg17 hücrelerinin indüklenmesi, bazı otoimmün hastalıkların düzenlenmesi ve önlenmesinde önemli bir rol oynayabilir. Treg17 (Düzenleyici Th17) hücreleri, CD4+ T hücreleri tarafından üretilir.

Dönüştürücü büyüme faktörü beta (TGF-y), interlökin 6 (IL-6), interlökin 21 (IL-21) ve interlökin 23 (IL-23), farelerde ve insanlarda Th 17 oluşumuna katkıda bulunur. Th 17 hücrelerinin farklılaşmasındaki temel etkenler, sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü 3 (STAT3 ) ve Retinoik asit reseptörüne bağlı orfan reseptörleri gama (RORγ ) ve alfadır (RORα).[3] Naif T hücreleri, yukarıda belirtilen sitokinlere maruz kaldıkları zaman, Th 17 hücrelerine dönüşürler. Bu sitokinler, patojenlerle temas ettikten sonra aktive edilmiş antijen sunucu hücreler (APC'ler) tarafından üretilir.[4] Th 17 hücreleri, farklılaşma programlarını değiştirerek koruyucu veya pro-enflamatuar patojenik hücrelere dönüşebilirler. IL-6 ve TGF-y tarafından indüklenen koruyucu ve patojenik olmayan Th 17 hücreleri, Treg 17 hücreleri olarak adlandırılır. Patojenik Th 17 hücreleri, IL-23 ve IL-1β ile uyarılır.[5] Ayrıca Th 17 hücrelerinin kendileri tarafından üretilen IL-21'in Th 17 popülasyonlarının aktivasyonu için alternatif bir sinyal yolağı başlattığı gösterilmiştir.[6] Th 1 ve Th 2 farklılaşmasının ana uyarıcıları olan interferon gama (IFNy) ve IL-4'ün, Th 17 farklılaşmasını inhibe ettiği gösterilmiştir. Th17 hücrelerine benzer şekilde Treg17 hücrelerinin de gelişimi, Stat3 transkripsiyon faktörüne bağlıdır.[7]

İşlevi

değiştir

Th 17 hücreleri vücudu patojenlere karşı koruyan edinilmiş bağışıklıkta rol oynar. Bununla birlikte, Th 17 hücrelerinin mantar önleyici bağışıklıkta da rol aldığı, ancak etkilerinin oral mukoza gibi belirli bölgelerde sınırlı kaldığı ve enfeksiyona bağlı zararlı etkilerinin görüldüğü bildirildi.[8] Th17 hücrelerinin ana efektör sitokinleri: IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 ve granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktördür (GM-CSF).[9] IL-17 ailesi sitokinleri (IL-17A ve IL-17F), nötrofil üretimini ve teminini sağlayan G-CSF ve IL-8'in üretilmesi için epitel hücrelerini, doğuştan gelen bağışıklık hücrelerini ve diğer hücreleri hedefler. Böylece, nötrofil düzenlenmesine katılan Th 17 hücre hattının; eozinofil, bazofil ve mast hücrelerini düzenleyen Th2 ve makrofajları ve monositleri düzenleyen Th1 hücreleri gibi efektör T hücrelerinin üç ana alt kümesinden biri olduğu anlaşılmaktadır.[10] Bununla birlikte, üç T yardımcı hücre alt kümesi, bağışıklık sisteminin patojenlere karşı doğuştan korumada büyük ölçüde sorumlu olan ilik kısmını etkileyebilir.

Bağırsakta in vivo bağışıklık baskılayıcı özelliklere sahip düzenleyici fenotipe sahip Treg17 hücreleri de rTh17 hücreleri olarak tanımlanmıştır.[11]

Treg17 hücreleri IL-17 ve IL-10 ve düşük seviyelerde IL-22 üretir ve otoimmün ve diğer bağışıklık tepkilerini baskılar. IL-23 ve IL-6 ile polarize edilmiş CD4 + T hücreleri tip 1 diyabette adoptif transfer sonucu patojenik karakterdeyken TGF-beta ve IL-6 ile polarize edilmiş hücreler patojenik değildir.[12][13] Hücre içi aril hidrokarbon reseptörü (AhR), bazı aromatik bileşikler tarafından aktive edilen Treg17 hücrelerinde spesifik olarak eksprese edilir.[14] Bu hücreler IL-23 ve TGF-beta ile regüle edilir.[15][16][17] Th17 hücrelerinin bu tipinde IL-22 üretimi AhR tarafından düzenlenir ve Treg17 hücreleri, transkripsiyon faktörü Stat3'ün aktivasyonuna bağlıdır. Kararlı durumda, TGF-beta ve AhR ligandları, hücre rejenerasyonunda ve konak mikrobiyom homeostazında koruyucu bir rol oynayabilecek yüksek AhR, c-MAF, IL-10 ve IL-21 ekspresyonu ile birlikte düşük IL-22 ekspresyonunu indükler.

Th17 hücrelerinin farelerde hem tümör regresyonunda aracılık ettiği,[18][19] hem de kolonsal enflamasyon ile indüklenen tümör oluşumunu teşvik etttiği bulunmuştur.[20] Diğer T yardımcı hücreleri gibi, Th17 hücreleri de patojenlere yanıt olarak B hücreleri ile yakından etkileşime girer. Th 17 hücreleri, B hücresi alımına CXCL13 kemokin sinyali yolağı aracılığıyla ve Th 17 aktivitesi, antikor üretimini teşvik edebilir.[21]

Treg17 hücreleri, mantar ve bakteriyel patojenlere karşı konakçı savunmasında önemli rol oynayan ve birçok enflamatuar ve otoimmün bozukluğun patogenezine katılan Th17 hücrelerinin işlevini düzenler. Stat3'ün seçici olarak silinmesi, Treg17 hücrelerinin eksikliği ve patojenik Th17 hücrelerinin artışı nedeniyle spontan şiddetli kolite neden olur. Treg17 hücre etki mekanizması, Th17 iltihap alanlarında sinyal alışverişini kolaylaştıran CCR6 kemokin reseptörünün ekspres edilmesidir. Bu aynı zamanda böbrekteki glomerülonefrit (GN) gibi insan hastalıklarında da görülür. Enflamatuar bir hastalık sürecinin sonunda patojenik Th17 hücrelerinin TGF-β ile in vivo dönüştürülmesi, Treg17 benzeri hücrelerin üretilmesine yol açar.[22] Treg17 hücre türleri arasında da dönüşüm vardır.

Hastalıkta

değiştir

Th17 hücrelerinin düzensizliği otoimmün bozukluklar ve inflamasyon ile ilişkilendirilmiştir. Romatoid artrit'de olduğu gibi otoimmün hastalıklar durumunda da, Th17 hücrelerinin aşırı aktivasyonu anormal miktarda enflamasyona sebep olabilir. Ayrıca Th17 hücrelerinin mukozal bağışıklığın sürdürülmesi için gerekli olduğu gösterilmiştir. HIV'de, Th17 hücre popülasyonlarının kaybı kronik enfeksiyona katkıda bulunabilir.

Otoimmün bozukluklarda rolü

değiştir

Th17 hücreleri, özellikle oto-spesifik Th17 hücreleri, multipl skleroz, romatoid artrit ve sedef hastalığı gibi otoimmün hastalıklarla ilişkilidir.[9] Otoantijene karşı Th17 aşırı aktivasyonu, tip 3 immün kompleks ve kompleman aracılı aşırı duyarlılığa neden olur. Romatoid artrit veya Arthus reaksiyonu bu kategoriye aittir.[23]

Olgun osteoklast hücrelerinin neden olduğu kemik erozyonu romatoid artritli hastalarda yaygındır. Th1, Th2 ve Th17 gibi aktive edilmiş T yardımcı hücreleri, romatoid artrite bağlı iltihaplanma esnasında sinovyal boşlukta bulunur. Osteoklast öncüllerinin olgun osteoklastlara farklılaşmasıyla ilişkili mekanizmalar, bağışıklık ile ilişkili hücreler tarafından üretilen sinyal molekülleriyle ve ayrıca osteoblastların ve osteoklast öncüllerinin hücre-hücre temasıyla doğrudan ilgilidir. Bununla birlikte Th17'nin, osteoklast öncüleri ile hücre-hücre teması yoluyla osteoklast farklılaşmasında daha büyük bir rol oynayabileceği öne sürülmüştür.[24][25]

Th17 hücreleri, Treg hücrelerine göre gen ekspresyonundaki artışlarından dolayı geç faz astmatik yanıtın gelişmesine katkıda bulunabilir.[26]

Th17 hücrelerinin HIV patogenezine katkısı

değiştir

Th17 hücre popülasyonlarının bağırsakta deplesyonu bağırsak bariyerini bozar, mikrobiyal translokasyon yoluyla bakterilerin bağırsaktan hareket düzeylerini arttırır ve kronik HIV enfeksiyonuna ve AIDS progresyonuna katkıda bulunur.[27] Mikrobiyal translokasyon, bakterilerin bağırsak lümeninden lamina propriaya, lenf düğümlerine ve ötesinde lenfatik olmayan dokulara geçmesiyle sonuçlanır. HIV'in geç evrelerinde vücutta görülen sürekli bağışıklık aktivasyonuna neden olabilir. Bağırsakta artan Th17 hücre popülasyonlarının hem etkili bir tedavi hem de muhtemelen önleyici olduğu gösterilmiştir.[28]

Bağırsaktaki tüm CD4 + T hücreleri HIV tarafından ciddi şekilde deplesyona uğratılsalar da; kronik, patojenik HIV ve SIV enfeksiyonu semptomları bağırsakta özellikle Th17 hücrelerinin deplesyonuyla ilişkilendirilmiştir. Mikrobiyal translokasyon, HIV bağlamında kronik inflamasyona ve bağışıklık aktivasyonuna katkıda bulunan önemli bir faktördür.[29] Patojenik olmayan SIV vakalarında mikrobiyal translokasyon gözlenmez. Bağırsaktaki HIV enfeksiyonu esnasında Th17 hücreleri bağırsak epitel bariyerini koruyarak ciddi bir HIV enfeksiyonunu önler.[28] Th17 hücreleri HIV için koreseptör olan CCR5'i yüksek seviyelerde ekspress ettikleri için HIV tarafından seçilerek enfekte olur ve deplesyona uğrarlar.[30] Böylece, mikrobiyal translokasyon Th17 hücre deplesyonu ile gerçekleşir.

Ek olarak, bağırsaktaki Th17 hücrelerinin kaybı, enflamatuar Th17 hücreleri ve anti-enflamatuar muadilleri olan Treg hücreleri arasında denge kaybına yol açar. Treg hücrelerinin bağışıklık baskılayıcı özellikleri nedeniyle, HIV'e karşı anti-viral yanıtı azaltarak patogeneze katkıda bulundukları düşünülmektedir. Bu durumda Th17 aktivitesine kıyasla daha fazla Treg aktivitesi varolduğu için virüse karşı bağışıklık tepkisi daha az agresif ve daha az etkilidir.[27]

Canlandırıcı Th17 hücrelerinin, azalmış iltihap dahil olmak üzere kronik enfeksiyon semptomlarını azalttığı ve yüksek düzeyde aktif anti-retroviral tedaviye (HAART) iyileştirilmiş yanıtların oluşmasına katkı sağladığı gösterilmiştir. Mikrobiyal translokasyonun genellikle HAART'a yanıt vermemeyle sonuçlandığı göz önünde bulundurulduğunda bu önemli bir bulgudur. Hastaların semptomları göstermeye devam ettikleri ve beklenildiği kadar düşük viral yük göstermedikleri tespit edilmiştir.[31] Bir SIV-rhesus maymun modelinde, Th17 farklılaşmasını ve proliferasyonunu takviye ettiği bilinen bir sitokin olan IL-21'in uygulanmasının Th17 hücre popülasyonlarını arttırarak mikrobiyal translokasyonu azalttığı bulunmuştur.[28] Th17 hücrelerini hedefleyen immünoterapilerin HAART'a yeterli yanıt vermeyen hastalara yardımcı olabileceği umulmaktadır.

Ek olarak, Th17 hücreleri, antiretroviral tedaviye başlamış hastalarda virüs rezervuarı görevi görürken (büyük bir rezervuar olarak kullanılan foliküler Th hücrelerine ek olarak) HIV enfeksiyonunun gecikmesine katkıda bulunmaktadır.[32]

D Vitamininin Rolü

değiştir

D vitamininin aktif formunun (1,25-Dihidroksivitamin D3), IL-17 ve IL-17F sitokinlerinin Th17 hücreleri tarafından üretimini 'ciddi şekilde bozduğu' bulunmuştur.[33] Bu nedenle, aktif D vitamini formu Th17 farklılaşması için doğrudan bir inhibitördür. Bu nedenle, D3 vitamininin ağızdan ilaç uygulamasının Th17 ilintili hastalıkların tedavisi için umut verici bir araç olduğu ileri sürülmüştür.[34] Astımlı genç hastalarda 1,25-Dihidroksivitamin D3 ile muamele edilen dendritik hücrelerin, Th17 hücrelerinin yüzdesini ve IL-17 üretimini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir.[35]

Kaynakça

değiştir
  1. ^ "Th17 cells and regulatory T cells in elite control over HIV and SIV". Current Opinion in HIV and AIDS. 6 (3): 221-7. Mayıs 2011. 
  2. ^ Singh (2013). "Modulation of autoimmune diseases by interleukin (IL)-17 producing regulatory T helper (Th17) cells". Indian J Med Res. 138 (5): 591-4. 
  3. ^ "The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells". Cell. 126 (6): 1121-33. Eylül 2006. 
  4. ^ "Th17 cytokines in mucosal immunity and inflammation". Current Opinion in HIV and AIDS. 5 (2): 120-7. Mart 2010. [ölü/kırık bağlantı]
  5. ^ "Modulation of autoimmune diseases by interleukin (IL)-17 producing regulatory T helper (Th17) cells". The Indian Journal of Medical Research. 138 (5): 591-4. Kasım 2013. 
  6. ^ "IL-21 initiates an alternative pathway to induce proinflammatory T(H)17 cells". Nature. 448 (7152): 484-487. Temmuz 2007. 
  7. ^ Chaudhry (2009). "CD4+ regulatory T cells control TH17 responses in a Stat3-dependent manner". Science. 326 (5955): 986-91. 
  8. ^ "C-type lectins, fungi and Th17 responses". Cytokine & Growth Factor Reviews. 21 (6): 405-12. Aralık 2010. 
  9. ^ a b "Th17 cells in autoimmune and infectious diseases". International Journal of Inflammation. 2014: 651503. Aug 2014. 
  10. ^ Weaver (24 Ocak 2013). "The Th17 Pathway and Inflammatory Diseases of the Intestines, Lungs, and Skin". Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease (İngilizce). 8 (1): 477-512. 
  11. ^ Esplugues (2011). "Control of TH17 cells occurs in the small intestine". Nature. 475 (7357): 514-8. 
  12. ^ Bellemore (2015). "Preventative role of interleukin-17 producing regulatory T helper type 17 (Treg 17) cells in type 1 diabetes in non-obese diabetic mice". Clin Exp Immunol. 182 (3): 261-9. 
  13. ^ Nikoopour (2010). "Th17 polarized cells from nonobese diabetic mice following mycobacterial adjuvant immunotherapy delay type 1 diabetes". J Immunol. 184 (9): 4779-88. 
  14. ^ Stockinger (2014). "The aryl hydrocarbon receptor: multitasking in the immune system". Annu Rev Immunol. 32: 403-32. 
  15. ^ Kluger (2014). "Stat3 programs Th17-specific regulatory T cells to control GN". J Am Soc Nephrol. 25 (6): 1291-302. 
  16. ^ Ghoreschi (2010). "Generation of pathogenic T(H)17 cells in the absence of TGF-beta signalling". Nature. 467 (7318): 967-71. 
  17. ^ McGeachy (Dec 2007). "TGF-beta and IL-6 drive the production of IL-17 and IL-10 by T cells and restrain T(H)-17 cell-mediated pathology". Nat Immunol. 8 (12): 1390-7. 
  18. ^ "Tumor-specific Th17-polarized cells eradicate large established melanoma". Blood. 112 (2): 362-73. Temmuz 2008. 
  19. ^ "T helper 17 cells promote cytotoxic T cell activation in tumor immunity". Immunity. 31 (5): 787-98. Kasım 2009. 
  20. ^ "A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses". Nature Medicine. 15 (9): 1016-22. Eylül 2009. 
  21. ^ "Translational mini-review series on Th17 cells: function and regulation of human T helper 17 cells in health and disease". Clinical and Experimental Immunology. 159 (2): 109-19. Şubat 2010. 
  22. ^ Gagliani (2015). "Th17 cells transdifferentiate into regulatory T cells during resolution of inflammation". Nature. 523: 221-5. 
  23. ^ "Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages". Nature Immunology. 6 (11): 1123-32. Kasım 2005. 
  24. ^ "Physiological functions of osteoblast lineage and T cell-derived RANKL in bone homeostasis". Journal of Bone and Mineral Research. 29 (4): 830-42. Nisan 2014. 
  25. ^ "Prominent bone loss mediated by RANKL and IL-17 produced by CD4+ T cells in TallyHo/JngJ mice". PLOS ONE. 6 (3): e18168. Mart 2011. 
  26. ^ "Th17/Treg ratio derived using DNA methylation analysis is associated with the late phase asthmatic response". Allergy, Asthma, and Clinical Immunology. 10 (1): 32. 24 Haziran 2014. 
  27. ^ a b "Critical loss of the balance between Th17 and T regulatory cell populations in pathogenic SIV infection". PLoS Pathogens. 5 (2): e1000295. Şubat 2009. 
  28. ^ a b c "Maintenance of intestinal Th17 cells and reduced microbial translocation in SIV-infected rhesus macaques treated with interleukin (IL)-21". PLoS Pathogens. 9 (7): e1003471. 4 Temmuz 2013. 
  29. ^ "Anatomical localization of commensal bacteria in immune cell homeostasis and disease". Immunological Reviews. 260 (1): 35-49. Temmuz 2014. 
  30. ^ "Loss and dysregulation of Th17 cells during HIV infection". Clinical & Developmental Immunology. 2013: 852418. 1 Ocak 2013. 
  31. ^ "Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection". Nature Medicine. 12 (12): 1365-71. Aralık 2006. 
  32. ^ Gosselin, Annie; Monteiro, Patricia; Chomont, Nicolas; Diaz-Griffero, Felipe; Said, Elias A.; Fonseca, Simone; Wacleche, Vanessa; El-Far, Mohamed; Boulassel, Mohamed-Rachid; Routy, Jean-Pierre; Sekaly, Rafick-Pierre (1 Şubat 2010). "Peripheral Blood CCR4 + CCR6 + and CXCR3 + CCR6 + CD4 + T Cells Are Highly Permissive to HIV-1 Infection". The Journal of Immunology (İngilizce). 184 (3): 1604-1616. doi:10.4049/jimmunol.0903058. ISSN 0022-1767. PMC 4321756 $2. PMID 20042588. [ölü/kırık bağlantı]
  33. ^ "Vitamin D suppresses Th17 cytokine production by inducing C/EBP homologous protein (CHOP) expression". The Journal of Biological Chemistry. 285 (50): 38751-5. Aralık 2010. 
  34. ^ Chang (23 Eylül 2010). "1,25-Dihydroxyvitamin D3 Inhibits the Differentiation and Migration of TH17 Cells to Protect against Experimental Autoimmune Encephalomyelitis". PLOS ONE (İngilizce). 5 (9): e12925. 
  35. ^ Hamzaoui (Kasım 2014). "Vitamin D reduces the differentiation and expansion of Th17 cells in young asthmatic children". Immunobiology. 219 (11): 873-879. 
"https://tr.wikipedia.org/w/index.php?title=T_Yardımcı_Hücresi_17&oldid=34433270" sayfasından alınmıştır