Otofaji

Otofaji (autophagy, "kendini yemek"), yeni ve daha sağlıklı hücreler elde edinmek için vücudun hasarlı hücreleri temizleme yoludur.

Yanlış katlanmış veya kümelenmiş proteinlerin yıkımında, hasarlı organellerin temizlenmesinde ve hücre içi patojenlerin ortadan kaldırılmasında önemli bir rol oynamaktadır. Dolayısıyla, otofaji genellikle "hayatta kalma mekanizması" olarak düşünülmektedir.

Otofaji sürecinde hücreler, organelleri veya makromolekülleri sindirerek enerji ve metabolitler üretir. Böylece, otofaji açlık çeken veya büyüme faktörlerinden yoksun bir hücrenin hayatta kalmasına izin verir. Uzun süre boyunca besinlerden yoksun kalan hücreler ise, mevcut tüm maddeleri sindirerek otofajiye bağlı hücre ölümünden ölmektedir.

Hücrede organellerin veya bileşenlerin yıkımı lizozomlar aracılığı ile gerçekleşmektedir. Materyalin parçalanma veya geri dönüşüm için lizozomlara nasıl verildiğine bağlı olarak üç otofaji alt çeşidi tanımlanmıştır. Makrootofajide, kargo çift membranlı bir yapı ("otofagozom") içinde tutulur ve daha sonra lizozomlarla birleşir. Mikrootofajide, kargo lizozomal zarın yayılmasıyla (invajinasyonla) yutulur. Şaperon aracılı otofajide ise maddeler, ısı şoku kognat proteinler tarafından lizozomlara verilir. Otofaji terimi en önemli yolak olan makrootofajiyi öne çıkarmaktadır.

Şekil 1. Otofajinin moleküler mekanizması. Otofaji, izolasyon membranının oluşması ile başlar. Vezikül uzamasıyla kargoların yutulması gerçekleşir ve otofagozom oluşur. Otofagozom ve lizozomun birleşmesiyle içeriğin parçalanması gerçekleşir. Parçalanma sonucu oluşan amino asitler ve yan ürünler sitoplazmaya gönderilir.

Moleküler mekanizması

Otofajinin lipid çift tabakasından türetilen ve bir fagofor olarak da bilinen izolasyon membranı ile başladığı düşünülmektedir. Bu fagofor, protein birikimleri ve hasarlı organeller gibi hücre içi kargoları yutmak için genişler ve böylece kargoyu çift membranlı bir otofagozomun içine alır. Kargoyu içine almış otofagozom, lizozom ile birleşerek (füzyon) otofagozomal içeriğin lizozomal asit proteazlar tarafından yıkılmasını sağlamaktadır. Lizozomal permeazlar ve taşıyıcılar amino asitleri ve diğer yan ürünlerini sitoplazmaya geri gönderirler. Böylece, bu amino asitler ve yan ürünler, makromolekül oluşturmak ve metabolizma için yeniden kullanılabilirler (Şekil 1).

Patolojiye giriş (Hücre hasarı ve ölümü)

Patoloji kelime anlamı olarak, hastalık bilimi ya da hastalıkların araştırılması anlamına gelir (Pathos=hastalık, logos=bilim).

Geleneksel olarak patoloji çalışmaları, genel patoloji ve özel ya da sistemik patoloji olmak üzere ikiye ayrılır.

Bir hastalık olayının, patolojinin de temelini oluşturan 4 yönü vardır.

1- Neden (Etyoloji): MÖ 2500 yıllarında kişiler hasta olduğunda, ya onun kendi hatası ve günahkar olduğu ya da bazı dış etkenler, kötü kokular, soğuk, şeytani ruhlar ya da tanrılar gibi nedenlerden dolayı hastalandığı düşünülürdü.

Bir hastalığın anlaşılması, tanısının koyulabilmesi ve tedavisinin yapılabilmesi için temel koşul primer nedenin bilinmesi ya da keşfedilmesi esasına dayanmaktadır.

2- Patogenez : Hastalık etkenine karşı hücre, doku ve tüm organizmanın cevabındaki bulgular zincirine verilen isimdir (Başlangıç uyarısından hastalığın son bulgularına kadar).

19. yüzyılın sonlarından 1950'lere kadar patoloji büyük oranda hastalığın morfolojik bulgularını araştırmakla sınırlı idi.

3- Morfolojik değişiklikler: Morfolojik değişiklikler hem etyolojik olaya tanı koydurucu hem de hastalığın karakteristikleri olan hücre ve dokulardaki fonksiyonel değişikliklerle birlikte yapısal değişikliklere verilen isimdir.

4- Fonksiyonel bozukluklar ve klinik önemi: Morfolojik değişikliklerin değişik organ ve dokulardaki dağılımı ve doğası, normal fonksiyonel yetersizlikleri ile hastalığın klinik özellikleri (Belirti ve semptom), gidiş ve prognozu belirler.

Doku hasarının tüm formlarda bozukluklar hücrelerde yapısal ya da moleküler değişikliklerle başlar bu kavram ilk defa 19. yüzyılda Rudolf Virchow tarafından ortaya konmuştur.