Vikipedi

Parasetamol

ateş düşürücü ve ağrı kesici özelliklere sahip kimyasal bileşik

Parasetamol (asetaminofen[a] veya para-hidroksiasetanilid), ateş ve hafif ila orta şiddette ağrı tedavisinde kullanılan opioid olmayan analjezik ve antipiretik bir ajandır.[12][13][14] Reçetesiz satılan yaygın bir ilaçtır ve yaygın marka isimleri arasında Tylenol ve Panadol bulunmaktadır.

Parasetamol
Klinik verisi
TelaffuzParasetamol: /ˌpærəˈsiːtəmɒl/
Asetaminofen: Listeni/əˌsiːtəˈmɪnəfɪn/
Ticari adlarTylenol, Parol, diğerleri[1]
Diğer adlarN-asetil-para-aminofenol (APAP), acetaminophen (USAN ABD)
AHFS/Drugs.comMonografi
MedlinePlusa681004
Lisans veri
Gebelik
kategorisi
Uygulama
yolu		Oral, rektal, intravenöz (IV)
İlaç sınıfıAnaljezikler ve antipiretikler
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veri
Biyoyararlanım%63-89[4]:73
Protein bağlanmaihmal edilebilir ila aşırı dozda %10-25[5]
MetabolizmaAğırlıklı olarak karaciğerde[8]
MetabolitlerAPAP gluk, APAP sülfat, APAP GSH, APAP sis, AM404, NAPQI[6]
Etki başlangıcıUygulama yoluna göre ağrı kesici başlangıcı:
oral - 37 dakika[7]
IV – 8 dakika[7]
Eliminasyon yarı ömrü1,9-2,5 saat[5]
Boşaltımİdrar[5]
Tanımlayıcılar
  • N-(4-hydroxyphenyl)acetamide
CAS Numarası
PubChem CID
PubChem SID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB ligand
CompTox Bilgi Paneli (EPA)
ECHA Bilgi Kartı100.002.870 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
FormülC8H9NO2
Mol kütlesi151,165 g·mol−1
3D model (JSmol)
Yoğunluk1,263 g/cm3
Erime noktası169 °C (336 °F) [9][10]
Suda çözünürlük
  • 7,21 g/kg (0 °C)[11]
  • 8,21 g/kg (5 °C)[11]
  • 9,44 g/kg (10 °C)[11]
  • 10,97 g/kg (15 °C)[11]
  • 12,78 g/kg (20 °C)[11]
  • ~14 mg/ml (20 °C)
 mg/mL (20 °C)
  • CC(=O)Nc1ccc(O)cc1
  • InChI=1S/C8H9NO2/c1-6(10)9-7-2-4-8(11)5-3-7/h2-5,11H,1H3,(H,9,10) 
  • Key:RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 

Standart bir dozda parasetamol vücut ısısını sadece hafifçe düşürür;[13][15][16] bu açıdan ibuprofenden daha düşüktür[17] ve özellikle viral kaynaklı ateş bağlamında kullanımının faydaları belirsizdir.[13][18][19] Parasetamol akut hafif migrende ağrıyı hafifletebilir, ancak epizodik gerilim tipi baş ağrısında sadece hafif bir rahatlama sağlar.[20][21] Bununla birlikte, aspirin/parasetamol/kafein kombinasyonu, ağrının hafif olduğu her iki durumda da yardımcı olur ve bunlar için ilk basamak tedavi olarak önerilir.[22][23] Parasetamol ameliyat sonrası ağrı için etkilidir, ancak ibuprofenden daha düşüktür.[24] Parasetamol/ibuprofen kombinasyonu etki gücünde daha fazla artış sağlar ve tek başına her iki ilaçtan da üstündür.[24][25] Parasetamolün osteoartritte sağladığı ağrı kesici etkisi küçüktür ve klinik olarak önemsizdir.[14][26][27] Bel ağrısı, kanser ağrısı ve nöropatik ağrıda kullanımı lehine kanıtlar yetersizdir.[14][26][28][29][30][31]

Kısa vadede, parasetamol belirtildiği şekilde kullanıldığında güvenli ve etkilidir.[32] Kısa vadeli yan etkiler nadirdir ve ibuprofene benzerdir,[33] ancak parasetamol uzun süreli kullanım için tipik olarak nonsteroid antiinflamatuar ilaçlardan (NSAİİ) daha güvenlidir.[34] Parasetamol, ibuprofen gibi NSAİİ'leri tolere edemeyen hastalarda da sıklıkla kullanılır.[35][36] Kronik parasetamol tüketimi hemoglobin seviyesinde düşüşe, olası gastrointestinal kanamaya[37] ve anormal karaciğer fonksiyon testlerine neden olabilir. Bazı epidemiyolojik çalışmalar parasetamolü kardiyovasküler, renal ve gastrointestinal hastalıklarla ilişkilendirmiştir, ancak bunlar büyük ölçüde kafa karıştırıcı önyargılardan kaynaklanmaktadır ve kısa süreli parasetamol kullanımıyla önemsiz bir ilişkiye sahiptir.[36][37][38][39][40] Parasetamol, hipertansif hastalarda günde 4 gramlık bir dozda sistolik kan basıncını hafifçe artırabilir.[41][42] Hamilelik sırasında uzun süreli parasetamol kullanan kadınların çocuklarında astım ve gelişimsel ve üreme bozuklukları sıklığında artış gözlenmiştir, ancak bu artışın gerçek nedeninin parasetamol olup olmadığı belirsizdir.[41] Bazı çalışmalar, hamilelik sırasında parasetamol ile otizm spektrum bozukluğu ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu arasında bir ilişki olduğuna dair kanıtlar olduğunu öne sürerken, herhangi bir nedensel bağlantı kurmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulduğunu açıkça ortaya koymaktadır;[43][44] bu da hamilelikte kullanımının mümkün olan en kısa süre için en düşük etkili dozla sınırlandırılması çağrısında bulunulmasına neden olmuştur.[41][45][46]

Bir yetişkin için önerilen maksimum günlük doz üç ila dört gramdır.[26][47][48] Daha yüksek dozlar karaciğer yetmezliği de dahil olmak üzere toksisiteye yol açabilir.[49] Parasetamol zehirlenmesi Batı dünyasında akut karaciğer yetmezliğinin en önde gelen nedenidir ve Amerika Birleşik Devletleri, Birleşik Krallık, Avustralya ve Yeni Zelanda'da aşırı dozda ilaç alımlarının çoğunu oluşturmaktadır.[50][51][52]

Parasetamol ilk olarak 1878 yılında Harmon Northrop Morse tarafından veya muhtemelen 1852 yılında Charles Frédéric Gerhardt tarafından üretilmiştir.[53][54][55] Hem Amerika Birleşik Devletleri'nde hem de Avrupa'da ağrı ve ateş için en yaygın kullanılan ilaçtır.[56] Dünya Sağlık Örgütünün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır.[57] Parasetamol, Tylenol ve Panadol gibi markaların yanı sıra jenerik bir ilaç olarak da mevcuttur.[58] 2020 yılında, 5 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 118. ilaç olmuştur.[59][60]

Etimoloji

değiştir

"Asetaminofen" kelimesi N-asetil aminofenolün kısaltılmış halidir ve ilk olarak 1955 yılında McNeil Laboratories tarafından üretilmiş ve pazarlanmıştır.[61]

"Parasetamol" kelimesi para-asetil-amino-fenol'ün kısaltılmış halidir[62] ve 1956 yılında Frederick Stearns & Co tarafından icat edilmiştir.[63]

Tıbbi kullanımlar

değiştir
 
Parasetamol, ağrı kesici ve ateş düşürücü etkisi nedeniyle baş ağrısı, kas ağrıları ve soğuk algınlığı gibi tıbbi durumların tedavisinde sıkça kullanılmaktadır.

Ateş

değiştir

Parasetamol ateşi düşürmek için tercih edilen bir ilaçtır. Bununla birlikte, özellikle yetişkinlerde ateş düşürücü özellikleri konusunda araştırma eksikliği bulunmaktadır.[13] Parasetamol ve genel pratisyenlikte ateş yönetimi üzerine yapılan en son inceleme (2008), faydalarının belirsiz olduğunu savunmuştur.[13] Buna ek olarak, soğuk algınlığı için kullanıldığında, parasetamol burun tıkanıklığını veya akıntısını hafifletebilir, ancak boğaz ağrısı, halsizlik, hapşırma veya öksürük gibi diğer soğuk algınlığı semptomlarını hafifletmez; ancak bu veriler düşük kalitededir.[64]

Kritik bakımdaki hastalarda, parasetamol vücut sıcaklığını kontrol müdahalelerine göre sadece 0,2-0,3 °C daha fazla düşürmüştür;[15] mortalitede bir fark olmamıştır. İnmeli ateşli hastalarda sonucu değiştirmemiştir.[65] Sepsiste parasetamol kullanımı için sonuçlar çelişkilidir: daha yüksek mortalite, daha düşük mortalite ve mortalitede değişiklik olmadığı bildirilmiştir.[15] Parasetamol, dang humması tedavisinde hiçbir fayda sağlamamış ve daha yüksek oranda karaciğer enzimi yükselmesine eşlik etmiştir: bu da potansiyel bir karaciğer hasarının işaretidir.[66] Genel olarak, hastanede yatan ateşli ve enfeksiyonlu hastalara parasetamol de dahil olmak üzere ateş düşürücü ilaçların rutin olarak uygulanmasını destekleyen bir bulgu yoktur.[19]

Ateşi olan çocuklarda parasetamolün etkinliği belirsizdir.[67] Parasetamol sadece vücut ısısını düşürmek amacıyla kullanılmamalıdır; ancak sıkıntılı görünen ateşli çocuklar için düşünülebilir.[68] Ateşli nöbetleri önlemez ve bu amaçla kullanılmamalıdır.[68][69] Standart bir parasetamol dozundan sonra çocuklarda vücut ısısının 0,2 °C düşmesinin, özellikle acil durumlarda, şüpheli bir değeri olduğu görülmektedir.[13] Buna dayanarak, bazı doktorlar sıcaklığı 0,7 °C'ye kadar düşürebilecek daha yüksek dozların kullanılmasını savunmaktadır.[16] Meta-analizler, 2 yaşından küçük çocuklar da dahil olmak üzere çocuklarda parasetamolün ibuprofenden daha az etkili olduğunu (başka bir analize göre marjinal olarak daha az etkili[70]) ve eşdeğer güvenliğe sahip olduğunu göstermiştir.[17][71] Astım şiddetlenmesi her iki ilaç için de benzer sıklıkta ortaya çıkmaktadır.[72] Parasetamol ve ibuprofenin 5 yaşın altındaki çocuklara aynı anda birlikte verilmesi önerilmez, ancak gerekirse dozlar değiştirilebilir.[68]

Ağrı

değiştir

Parasetamol, baş ağrısı, kas ağrıları, küçük artrit ağrıları, diş ağrıları gibi hafif ve orta şiddetteki ağrıların yanı sıra soğuk algınlığı, grip, burkulma ve dismenore kaynaklı ağrıların giderilmesinde kullanılır.[73] Kronik ağrının tedavisine yönelik kanıtlar yetersiz olduğundan, özellikle akut hafif ve orta şiddetteki ağrılar için önerilmektedir.[14]

Kas-iskelet sistemi ağrıları

değiştir

Osteoartritte sadece küçük ve klinik olarak önemli olmayan faydalar sağladığı görülmektedir.[14][26] Amerikan Romatoloji Koleji ve Artrit Vakfının osteoartrit tedavisine yönelik kılavuzu, parasetamolün klinik çalışmalarındaki etki boyutunun çok küçük olduğunu ve bunun da çoğu birey için etkisiz olduğunu gösterdiğini belirtmektedir.[27] Kılavuz, nonsteroidal antiinflamatuar ilaçları tolere edemeyenlere kısa süreli ve epizodik kullanım için parasetamolü şartlı olarak önermektedir. Düzenli olarak kullanan kişiler için karaciğer toksisitesinin izlenmesi gerekmektedir.[27] Esasen aynı tavsiye EULAR tarafından el osteoartriti için de yayınlanmıştır.[74] Benzer şekilde, diz osteoartriti tedavisi için ESCEO algoritması, parasetamol kullanımının yalnızca kısa süreli kurtarma analjezisi ile sınırlandırılmasını önermektedir.[75]

Parasetamol akut bel ağrısı için etkisizdir.[14][28] Kronik veya radiküler bel ağrısı için kullanımını değerlendiren hiçbir randomize klinik çalışma yoktur ve parasetamol lehine kanıtlar eksiktir.[26][28][29]

Baş ağrısı

değiştir

Parasetamol akut migren için etkilidir:[20] kontrol grubundaki %20'lik orana kıyasla, bir saat içinde insanların %39'u ağrıda rahatlama yaşamaktadır.[76] Aspirin/parasetamol/kafein kombinasyonu da "güçlü etkinlik kanıtlarına sahiptir ve migren için ilk basamak tedavi olarak kullanılabilir".[22] Parasetamol tek başına, sık sık baş ağrısı çekenlerde epizodik gerilim tipi baş ağrısını sadece biraz hafifletmektedir.[21] Bununla birlikte, aspirin/parasetamol/kafein kombinasyonu hem tek başına parasetamolden hem de plasebodan daha üstündür ve gerilim tipi baş ağrısında anlamlı bir rahatlama sağlar: İlacın uygulanmasından 2 saat sonra, parasetamol kullananların %21'i ve plasebo kullananların %18'i ile karşılaştırıldığında, kombinasyonu kullananların %29'u ağrısızdı.[77] Alman, Avusturya ve İsviçre baş ağrısı dernekleri ve Alman Nöroloji Derneği, bu kombinasyonu gerilim tipi baş ağrısının kendi kendine tedavisi için "vurgulanmış" bir ilaç olarak önermektedir; parasetamol/kafein kombinasyonu "ilk tercih edilen ilaç", parasetamol ise "ikinci tercih edilen ilaç"tır.[23]

Diş ve diğer ameliyat sonrası ağrılar

değiştir

Diş ameliyatı sonrası ağrı, analjeziklerin diğer akut ağrı türleri üzerindeki etkisi için güvenilir bir model sağlar.[78] Bu tür ağrıların giderilmesinde parasetamol ibuprofenden daha düşüktür.[24] Nonsteroid antiinflamatuar ilaçların (NSAİİ'ler) tam terapötik dozları ibuprofen, naproksen veya diklofenak, diş ağrısı için sıklıkla reçete edilen parasetamol/kodein kombinasyonundan açıkça daha etkilidir.[79] Parasetamol ve NSAİİ ibuprofen veya diklofenak kombinasyonları umut vericidir ve muhtemelen tek başına parasetamol veya NSAİİ'den daha iyi ağrı kontrolü sağlar.[24][25][80][81] Ayrıca, parasetamol/ibuprofen kombinasyonu, parasetamol/kodein ve ibuprofen/kodein kombinasyonlarından daha üstün olabilir.[25]

Diş ve diğer ameliyatları içeren genel ameliyat sonrası ağrı üzerine yapılan bir meta-analiz, parasetamol/kodein kombinasyonunun tek başına parasetamolden daha etkili olduğunu göstermiştir: plasebo sadece %7 oranında yardımcı olurken, katılımcıların %53'üne kadar önemli ölçüde ağrı kesici sağlamıştır.[82]

Diğer ağrılar

değiştir

Parasetamol yenidoğan bebeklerde prosedürel ağrıyı dindirmede başarısızdır.[83][84] Doğum sonrası perine ağrısı için parasetamol, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlardan (NSAID'ler) daha az etkili görünmektedir.[85]

Parasetamolün kanser ağrısı ve nöropatik ağrı için kullanımını destekleyen veya reddeden çalışmalar eksiktir.[30][31] Acil serviste akut ağrı kontrolü için intravenöz parasetamol formunun kullanımı lehine sınırlı kanıt vardır.[86] Parasetamolün kafein ile kombinasyonu, akut ağrı tedavisinde tek başına parasetamolden daha üstündür.[87]

Patent duktus arteriyozus

değiştir

Parasetamol patent duktus arteriosusta duktal kapanmaya yardımcı olur. Bu amaçla ibuprofen veya indometazin kadar etkilidir, ancak ibuprofenden daha az gastrointestinal kanamaya neden olur.[88] Bununla birlikte, aşırı düşük doğum ağırlıklı ve gebelik yaşına sahip bebeklerde kullanımı daha fazla çalışma gerektirmektedir.[88]

Advers etkiler

değiştir

Bulantı ve karın ağrısı gibi gastrointestinal advers etkiler yaygındır ve sıklıkları ibuprofene benzerdir.[36] Risk alma davranışında artış mümkündür.[89] ABD Gıda ve İlaç Dairesine göre, ilaç Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi nadir ve muhtemelen ölümcül cilt reaksiyonlarına neden olabilir,[90] Rechallenge testleri ve Amerikan ancak Fransız farmakovijilans veritabanılarının bir analizi bu reaksiyonların riskini göstermiştir.[90][91]

Osteoartrit için yapılan klinik çalışmalarda, advers etki bildiren katılımcıların sayısı parasetamol ve plasebo kullananlar için benzerdi. Bununla birlikte, anormal karaciğer fonksiyon testleri (karaciğerde bir miktar iltihaplanma veya hasar olduğu anlamına gelir) parasetamol kullananlarda neredeyse dört kat daha fazlaydı, ancak bu etkinin klinik önemi belirsizdir.[39] Diz ağrısı için 13 haftalık parasetamol tedavisinden sonra, katılımcıların %20'sinde gastrointestinal kanamaya işaret eden hemoglobin seviyesinde düşüş gözlenmiştir, bu oran ibuprofen grubuna benzerdir.[37]

Kontrollü çalışmaların yokluğu nedeniyle, parasetamolün uzun vadeli güvenliği hakkındaki bilgilerin çoğu gözlemsel çalışmalardan gelmektedir.[36] Bunlar, artan parasetamol dozuyla birlikte mortalitenin yanı sıra kardiyovasküler (inme, miyokard enfarktüsü), gastrointestinal (ülser, kanama) ve renal advers etkilerin arttığına dair tutarlı bir modele işaret etmektedir.[36][37][40] Parasetamol kullanımı 1,9 kat daha yüksek peptik ülser riski ile ilişkilidir.[36] Düzenli olarak daha yüksek dozda (günde 2-3 g'dan fazla) alanlarda gastrointestinal kanama ve diğer kanama olayları riski çok daha yüksektir (3,6-3,7 kat).[41] Meta-analizler, parasetamolün böbrek yetmezliği riskini %23[92] ve böbrek kanseri riskini %28 oranında artırabileceğini göstermektedir.[40]

Parasetamol özellikle aşırı dozda karaciğer için tehlikelidir, ancak aşırı doz olmasa bile bu ilacı kullananlarda karaciğer nakli gerektiren akut karaciğer yetmezliği, nonsteroid antiinflamatuvar ilaç kullananlara göre daha sık gelişebilir.[35] Parasetamol kan basıncını ve kalp atış hızını hafif ama önemli ölçüde artırır.[36] Gözlemsel çalışmaların çoğu, kronik olarak kullanıldığında, ileriye dönük randomize doğrulanmış bir çalışmada doğrulandığı gibi, hipertansiyon gelişme riskini artırabileceğini göstermektedir.[42] Yüksek dozda risk daha yüksektir.[41]

Çocuklarda parasetamol kullanımı ile astım arasındaki ilişki tartışma konusu olmuştur.[93] Bununla birlikte, en son araştırmalar herhangi bir ilişki olmadığını[94] ve çocuklarda parasetamol sonrası astım alevlenmelerinin sıklığının diğer bir sık kullanılan ağrı kesici ibuprofen sonrası ile aynı olduğunu göstermektedir.[72]

Hamilelikte kullanım

değiştir

Gebelikte parasetamol güvenliği artan bir inceleme altındadır. İlk üç aylık dönemde parasetamol kullanımı ile olumsuz gebelik sonuçları veya doğum kusurları arasında bir bağlantı yok gibi görünmektedir. Bununla birlikte, hamilelik sırasında uzun süreli parasetamol kullanan kadınların çocuklarında astım, gelişimsel ve üreme bozukluklarında olası bir artış olduğuna dair göstergeler mevcuttur.[41]

Annenin hamilelik sırasında parasetamol kullanması çocukluk çağı astım riskinin artmasıyla ilişkilidir,[95][96] ancak parasetamolün kullanılabileceği maternal enfeksiyonlar da öyledir ve bu etkileri ayırmak zordur.[41] Parasetamol, küçük ölçekli bir meta-analizde otizm spektrum bozukluğu, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, hiperaktivite semptomları ve davranış bozukluğunda %20-30 artışla da ilişkilendirilmiştir; daha geniş bir demografik grubun kullanıldığı bir meta-analizde bu ilişki daha düşüktür, ancak bunun nedensel bir ilişki olup olmadığı belirsizdir ve bulgularda potansiyel bir yanlılık söz konusudur.[41][97][98]

Çalışmaların çokluğu, tutarlılığı ve sağlam tasarımlarının, parasetamolün bu nörogelişimsel bozuklukların riskinde artışa neden olduğu yönünde güçlü bir kanıt sağladığı yönünde bir argüman da bulunmaktadır.[43][44] Hayvan deneylerinde, parasetamol fetal testosteron üretimini bozmaktadır ve birkaç epidemiyolojik çalışma kriptorşidizmi annenin ikinci trimesterde iki haftadan fazla parasetamol kullanımıyla ilişkilendirmiştir. Öte yandan, birkaç çalışma herhangi bir ilişki bulamamıştır.[41]

Ortak tavsiye, gebelikte uzun süreli parasetamol kullanımından kaçınılması ve sadece gerektiğinde, en düşük etkili dozda ve en kısa süreyle kullanılması yönünde görünmektedir.[41][45][46]

Doz aşımı

değiştir
Ana madde: Parasetamol zehirlenmesi

Parasetamolün aşırı dozda alınması, sağlıklı yetişkinler için önerilen günlük maksimum parasetamol dozundan (üç veya dört gram) daha fazla alınmasından kaynaklanır[47][48] ve potansiyel olarak ölümcül karaciğer hasarına neden olabilir.[99][100] Tek bir doz 1000 mg'ı geçmemeli ve dozlar dört saatten daha kısa aralıklarla alınmamalıdır.[47] Yetişkinlerde görülen aşırı dozların çoğu intihar girişimleriyle bağlantılı olsa da birçok vaka kazara meydana gelmekte ve genellikle uzun bir süre boyunca birden fazla parasetamol içeren ürünün kullanılmasından kaynaklanmaktadır.[101]

Parasetamol toksisitesi Batı dünyasında akut karaciğer yetmezliğinin en önde gelen nedenidir ve Amerika Birleşik Devletleri, Birleşik Krallık, Avustralya ve Yeni Zelanda'da aşırı dozda ilaç alımlarının çoğunu oluşturmaktadır.[50][51][52][102] Parasetamol doz aşımı, ABD'deki zehir kontrol merkezlerine diğer farmakolojik maddelerin doz aşımından daha fazla çağrı yapılmasına neden olmaktadır.[103] FDA'ya göre, Amerika Birleşik Devletleri'nde "1990'larda asetaminofenle ilişkili aşırı dozlar nedeniyle yılda 56.000 acil servis ziyareti, 26.000 hastaneye yatış ve 458 ölüm [gerçekleşmiştir]. Bu tahminler dahilinde, kasıtsız asetaminofen doz aşımı acil servis ziyaretlerinin yaklaşık %25'ini, hastaneye yatışların %10'unu ve ölümlerin %25'ini oluşturmuştur."[104]

Aşırı dozlar sıklıkla reçeteli opioidlerin yüksek dozda eğlence amaçlı kullanımıyla ilişkilidir, çünkü bu opioidler çoğunlukla parasetamol ile kombine edilmektedir.[105] Aşırı doz riski, sık alkol tüketimiyle daha da artabilir.[106]

Tedavi edilmeyen parasetamol doz aşımı uzun ve ağrılı bir hastalıkla sonuçlanır. Parasetamol toksisitesinin belirti ve semptomları başlangıçta olmayabilir veya spesifik olmayan semptomlar olabilir. Aşırı dozun ilk belirtileri genellikle alımdan birkaç saat sonra, akut karaciğer yetmezliği başladığında bulantı, kusma, terleme ve ağrı ile başlar.[107] Aşırı dozda parasetamol alan kişiler uykuya dalmaz veya bilinçlerini kaybetmezler, ancak parasetamol ile intihara teşebbüs eden çoğu kişi yanlışlıkla ilaç tarafından bilinçsiz hale getirileceklerine inanmaktadır.[108][109]

Tedavi, parasetamolün vücuttan atılmasını ve glutatyonun yenilenmesini amaçlamaktadır.[109] Kişi aşırı dozdan kısa süre sonra hastaneye gelirse, parasetamol emilimini azaltmak için aktif kömür kullanılabilir. Panzehir olan asetilsistein (N-asetilsistein veya NAC olarak da adlandırılır), glutatyon için bir öncü görevi görerek vücudun karaciğerdeki olası hasarı önlemek veya en azından azaltmak için yeterince yenilenmesine yardımcı olurken; karaciğerdeki hasar ciddi hale gelirse genellikle karaciğer nakli gerekir.[50][110]

NAC genellikle bir tedavi nomogramı (biri risk faktörleri olan kişiler için, diğeri olmayanlar için) izlenerek verilirdi, ancak risk faktörlerinin kullanımını destekleyen kanıtlar zayıf ve tutarsız olduğundan ve risk faktörlerinin çoğunun klinik uygulamada yeterli kesinlikte belirlenmesi zor olduğundan nomogramın kullanımı artık önerilmemektedir.[111][112] Parasetamolün toksisitesi kinon metaboliti NAPQI'den kaynaklanmaktadır ve NAC da bunun nötralize edilmesine yardımcı olmaktadır.[109] Böbrek yetmezliği de olası bir yan etkidir.[106]

Etkileşimler

değiştir

Metoklopramid gibi prokinetik ajanlar gastrik boşalmayı hızlandırır, parasetamol pik kan plazma konsantrasyonuna (Cmax) kadar geçen süreyi (tmax) kısaltır ve Cmax'ı artırır. Propantelin ve morfin gibi gastrik boşalmayı yavaşlatan ilaçlar tmax'ı uzatır ve Cmax'ı azaltır.[113][114] Morfin ile etkileşim, hastaların parasetamolün terapötik konsantrasyonuna ulaşamamasına neden olabilir; metoklopramid ve propantelin ile etkileşimlerin klinik önemi belirsizdir.[114]

Sitokrom indükleyicilerinin parasetamol metabolizmasının NAPQI'ye toksik yolunu artırabileceğine dair şüpheler vardır (bkz. Parasetamol#Farmakokinetik). Genel olarak, bu şüpheler doğrulanmamıştır.[114] İncelenen indükleyicilerden fenobarbital, primidon, izoniazid ve muhtemelen sarı kantaron için parasetamol doz aşımında potansiyel olarak artmış karaciğer toksisitesine dair kanıtlar mevcuttur.[115] Öte yandan, anti-tüberküloz ilaç izoniazid NAPQI oluşumunu %70 oranında azaltmaktadır.[114]

Ranitidin, parasetamolün eğri altındaki alanını (EAA) 1,6 kat artırmıştır. EAA artışları nizatidin ve sisaprid ile de gözlenmiştir. Bu etki, bu ilaçların parasetamolün glukuronidasyonunu inhibe etmesiyle açıklanmaktadır.[114]

Parasetamol, etinilestradiolün plazma konsantrasyonlarını sülfasyonunu inhibe ederek %22 oranında artırır.[114] Parasetamol, varfarin tedavisi sırasında INR'yi artırır ve haftada en fazla 2 g ile sınırlandırılmalıdır.[116][117][118]

Farmakoloji

değiştir

Farmakodinamik

değiştir

Parasetamolün etkilerini iki mekanizma aracılığıyla gösterdiği görülmektedir: siklooksijenaz inhibisyonu ve metaboliti N-araşidonoilfenolamin (AM404) etkileri.[119]

Birinci mekanizmayı destekleyen parasetamol, farmakolojik olarak ve yan etkileri bakımından COX-1 ve COX-2 enzimlerini inhibe ederek etki gösteren klasik nonsteroid antiinflamatuar ilaçlara (NSAİİ) ve özellikle seçici COX-2 inhibitörlerine yakındır. Parasetamol, COX-1 ve COX-2 enzimlerinin aktif formunu azaltarak prostaglandin sentezini inhibe eder. Bu sadece araşidonik asit ve peroksit konsantrasyonu düşük olduğunda gerçekleşir. Bu koşullar altında, COX-2 siklooksijenazın baskın formudur, bu da parasetamolün belirgin COX-2 seçiciliğini açıklar. İnflamasyon koşulları altında, peroksit konsantrasyonu yüksektir ve bu da parasetamolün azaltıcı etkisine karşı koyar. Buna göre, parasetamolün antiinflamatuar etkisi hafiftir.[119][120] Parasetamolün antiinflamatuar etkisinin (COX inhibisyonu yoluyla) öncelikle vücudun periferik bölgelerini değil merkezi sinir sistemini hedef aldığı bulunmuştur, bu da mide kanaması gibi geleneksel NSAID'lerle ilişkili yan etkilerin eksikliğini açıklamaktadır.

İkinci mekanizma parasetamol metaboliti AM404 üzerinde yoğunlaşmaktadır. Bu metabolit hayvanların beyinlerinde ve parasetamol alan insanların beyin-omurilik sıvısında tespit edilmiştir.[119][121] Beyinde, yağ asidi amid hidrolazın etkisiyle başka bir parasetamol metaboliti 4-aminofenolden oluşur.[119]

AM404, CB1 ve CB2 kannabinoid reseptörlerinin zayıf bir agonisti, endokannabinoid taşıyıcının bir inhibitörü ve TRPV1 reseptörünün güçlü bir aktivatörüdür.[119] Bu ve diğer araştırmalar, kannabinoid sistemin ve TRPV1'in parasetamolün analjezik etkisinde önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.[119][122]

2018 yılında Suemaru ve arkadaşları, farelerde parasetamolün TRPV1 reseptörlerinin aktivasyonu[123] ve nöronların hiperpolarizasyonu ile nöronal uyarılabilirlikte azalma yoluyla antikonvülsan etki gösterdiğini bulmuştur.[124] Asetaminofenin antikonvülzan etkisinin kesin mekanizması açık değildir. Suemaru ve arkadaşlarına göre, asetaminofen ve aktif metaboliti AM404 farelerde pentilenetetrazol ile indüklenen nöbetlere karşı doza bağlı bir antikonvülzan aktivite göstermektedir.[123]

Farmakokinetik

değiştir

Parasetamol ağız yoluyla alındıktan sonra ince bağırsaktan hızla emilirken, mideden emilimi ihmal edilebilir düzeydedir. Bu nedenle emilim oranı midenin boşalmasına bağlıdır. Yiyecekler midenin boşalmasını ve emilimi yavaşlatır, ancak emilen toplam miktar aynı kalır.[125] Aynı deneklerde, parasetamolün en yüksek plazma konsantrasyonuna açken 20 dakika sonra ulaşılırken, tokken 90 dakika sonra ulaşılmıştır. Yüksek karbonhidratlı (ancak yüksek proteinli veya yüksek yağlı olmayan) yiyecekler parasetamolün en yüksek plazma konsantrasyonunu dört kat azaltmaktadır. Açlık durumunda bile, parasetamolün emilim hızı değişkendir ve formülasyona bağlıdır; maksimum plazma konsantrasyonuna 20 dakika ila 1,5 saat sonra ulaşılır.[5]

Parasetamolün biyoyararlanımı doza bağlıdır: 500 mg doz için %63'ten 1000 mg doz için %89'a yükselir.[5] Plazma terminal eliminasyon yarı ömrü 1.9-2.5 saattir[5] ve dağılım hacmi kabaca 50 L'dir.[126] Proteine bağlanma, %15-21'e ulaşabildiği aşırı doz koşulları dışında ihmal edilebilir düzeydedir.[5] Tipik bir parasetamol dozundan sonra serumdaki konsantrasyon genellikle 30 μg/mL'nin (200 μmol/L) altında zirve yapar.[127] 4 saat sonra konsantrasyon genellikle 10 μg/mL'den (66 μmol/L) azdır.[127]

 
Parasetamol metabolizmasının önemli yolları

Parasetamol esas olarak karaciğerde glukuronidasyon ve sülfasyon yoluyla metabolize edilir ve ürünler daha sonra idrarla atılır (bkz. sağdaki şema). İlacın sadece %2-5'i idrarla değişmeden atılır.[5] UGT1A1 ve UGT1A6 tarafından gerçekleştirilen glukuronidasyon, ilaç metabolizmasının %50-70'ini oluşturur. Parasetamolün ilave %25-35'i SULT1A1, SULT1A3 ve SULT1E1 sülfasyon enzimleri tarafından sülfata dönüştürülür.[128]

Başta CYP2E1 olmak üzere sitokrom P450 enzimleri tarafından oksidasyonun küçük bir metabolik yolu (%5-15) NAPQI (N-asetil-p-benzokinon imin) olarak bilinen toksik bir metabolit oluşturur.[128] NAPQI, parasetamolün karaciğer toksisitesinden sorumludur. Normal parasetamol dozlarında, NAPQI glutatyon ile konjugasyon yoluyla hızla detoksifiye edilir. Toksik olmayan konjugat APAP-GSH safrada alınır ve idrarla atılan merkapturik ve sistein konjugatlarına daha da parçalanır. Aşırı dozda, glutatyon oluşan büyük miktarda NAPQI tarafından tüketilir ve NAPQI karaciğer hücrelerinin mitokondri proteinlerine bağlanarak oksidatif strese ve toksisiteye neden olur.[128]

Metabolizmanın küçük ama önemli bir başka yönü de parasetamolün %1-2'sinin p-aminofenol oluşturmak üzere deasetilasyonudur. p-Aminofenol daha sonra beyinde yağ asidi amid hidrolaz tarafından parasetamolün analjezik etkisinden kısmen sorumlu olabilecek bir bileşik olan AM404'e dönüştürülür.[126]

Kimya

değiştir

Sentez

değiştir

Klasik yöntemler

değiştir
 
Parasetamol üretimi için klasik yöntemler

Parasetamol üretimi için klasik yöntemler, son adım olarak 4-aminofenolün asetik anhidrit ile asetilasyonunu içerir. 4-aminofenolün nasıl hazırlandığı konusunda farklılık gösterirler. Bir yöntemde, fenolün nitrik asit ile nitrasyonu, Raney nikeli üzerinde hidrojenasyon yoluyla 4-aminofenole indirgenen 4-nitrofenolü verir. Başka bir yöntemde, nitrobenzen elektrolitik olarak indirgenerek doğrudan 4-aminofenol elde edilir. Ek olarak, 4-nitrofenol mutlak etanol veya etil asetat içinde kalay (II) klorür ile seçici olarak indirgenerek %91 verimle 4-aminofenol elde edilebilir.[129][130][131]

Celanese sentezi

değiştir

Celanese'de geliştirilen alternatif bir endüstriyel sentez, öncelikle fenolün hidrojen florür varlığında asetik anhidrit ile bir ketona doğrudan asilasyonunu, ardından ketonun hidroksilamin ile bir ketoksime dönüştürülmesini ve son olarak setoksimin para-asetilaminofenol ürününe asit katalizli Beckmann yeniden düzenlenmesini içerir.[129][132]

 
Parasetamolün hazırlanması için Celanese yöntemi

Tepkimeler

değiştir
 
Mikroskop altında parasetamol kristalleri (sulu bir çözeltiden kristalize edilmiştir)

4-Aminofenol, parasetamolün amid hidrolizi ile elde edilebilir. Bu reaksiyon aynı zamanda idrar örneklerinde parasetamolü belirlemek için de kullanılır: Hidroklorik asit ile hidrolizden sonra 4-aminofenol, amonyak çözeltisinde bir fenol türevi, örneğin salisilik asit ile reaksiyona girerek hava ile oksitlenme altında bir indofenol boyası oluşturur.[133]

Tarihçe

değiştir
 
Julius Axelrod (resimde) ve Bernard Brodie, asetanilid ve fenasetinin her ikisinin de daha iyi tolere edilen bir analjezik olan parasetamole metabolize olduğunu göstermiştir.

Asetanilid, analjezik ve antipiretik özelliklere sahip olduğu tesadüfen bulunan ilk anilin türeviydi ve 1886 yılında Cahn & Hepp tarafından Antifebrin adı altında hızla tıbbi uygulamaya sokuldu.[134] Ancak kabul edilemez toksik etkileri - en endişe verici olanı methemoglobinemiye bağlı siyanoz, methemoglobin olarak adlandırılan ferrik [Fe3+] durumdaki hemoglobinin artması, oksijeni bağlayamaz ve böylece dokuya genel oksijen taşınmasını azaltır - daha az toksik anilin türevlerinin araştırılmasına yol açtı.[135] Bazı raporlar Cahn & Hepp veya Charles Gerhardt adlı bir Fransız kimyagerin ilk olarak 1852 yılında parasetamol sentezlediğini belirtmektedir.[54][55]

Harmon Northrop Morse, 1877 yılında Johns Hopkins Üniversitesinde p-nitrofenolün buzlu asetik asit içinde kalay ile indirgenmesi yoluyla parasetamolü sentezledi,[136][137] ancak klinik farmakolog Joseph von Mering 1887 yılına kadar parasetamolü insanlar üzerinde denemedi.[135] 1893 yılında von Mering, parasetamolün bir başka anilin türevi olan fenasetin ile klinik sonuçlarını bildiren bir makale yayınladı.[138] Von Mering, fenasetinden farklı olarak parasetamolün methemoglobinemi üretmeye hafif bir eğilimi olduğunu iddia etti. Parasetamol daha sonra fenasetin lehine hızla bir kenara bırakıldı. Fenasetin satışları Bayer'i lider bir ilaç şirketi haline getirdi.[139]

Von Mering'in iddiaları, Amerika Birleşik Devletleri'nden iki araştırmacı ekibi asetanilid ve fenasetin metabolizmasını analiz edene kadar yarım yüzyıl boyunca tartışmasız kaldı.[139] 1947'de David Lester ve Leon Greenberg, parasetamolün insan kanında asetanilidin ana metaboliti olduğuna dair güçlü kanıtlar buldular ve sonraki bir çalışmada albino sıçanlara verilen yüksek doz parasetamolün methemoglobinemiye neden olmadığını bildirdiler.[140]

1948 yılında Bernard Brodie, Julius Axelrod ve Frederick Flinn, parasetamolün insanlarda asetanilidin ana metaboliti olduğunu doğrulamış ve öncüsü kadar etkili bir analjezik olduğunu ortaya koymuşlardır.[141][142][143] Ayrıca methemoglobineminin insanlarda esas olarak başka bir metabolit olan fenilhidroksilamin tarafından üretildiğini öne sürmüşlerdir. Brodie ve Axelrod'un 1949'daki bir sonraki makalesi, fenasetinin de parasetamole metabolize olduğunu ortaya koydu.[144] Bu, parasetamolün "yeniden keşfedilmesine" yol açtı.[135]

Parasetamol ilk olarak 1950 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde parasetamol, aspirin ve kafeinin bir kombinasyonu olan Triagesic adı altında pazarlanmıştır.[137] 1951'de üç kullanıcının agranülositoz kan hastalığına yakalandığına dair raporlar parasetamolün piyasadan kaldırılmasına yol açmış ve hastalığın bununla ilgisi olmadığının anlaşılması birkaç yıl almıştır.[137] Ertesi yıl, 1952'de, parasetamol reçeteli bir ilaç olarak ABD pazarına geri döndü.[135] Birleşik Krallık'ta parasetamol 1956 yılında Sterling-Winthrop Co. tarafından Panadol adıyla pazarlanmaya başlandı, sadece reçeteyle satılıyordu ve çocuklar ve ülseri olan kişiler için güvenli olduğu için aspirine tercih ediliyordu.[145][146] 1963 yılında parasetamol İngiliz Farmakopesi'ne eklenmiş ve o zamandan beri az yan etkisi olan ve diğer farmasötik ajanlarla çok az etkileşime giren bir analjezik ajan olarak popülerlik kazanmıştır.[137][145]

Parasetamolün güvenliğine ilişkin endişeler 1970'lere kadar yaygın olarak kabul görmesini geciktirdi, ancak 1980'lerde parasetamol satışları Birleşik Krallık da dahil olmak üzere birçok ülkede aspirin satışlarını aştı. Buna, analjezik nefropati ve hematolojik toksisitenin nedeni olarak suçlanan fenasetinin ticari ölümü eşlik etti.[135] ABD'de 1955'ten beri[135] (başka bir kaynağa göre 1960[147]) reçetesiz satılan parasetamol yaygın bir ev ilacı haline gelmiştir.[148] Sterling Winthrop 1988 yılında Eastman Kodak tarafından satın alınmış ve 1994 yılında reçetesiz ilaç hakları SmithKline Beecham'a satılmıştır.[149]

Haziran 2009'da bir FDA danışma komitesi, insanları potansiyel toksik etkilerden korumaya yardımcı olmak için Amerika Birleşik Devletleri'nde parasetamol kullanımına yeni kısıtlamalar getirilmesini tavsiye etmiştir. Maksimum tek yetişkin dozu 1000 mg'dan 650 mg'a düşürülürken, parasetamol ve diğer ürünlerin kombinasyonları yasaklanacaktı. Komite üyeleri, o sırada mevcut olan maksimum parasetamol dozajlarının karaciğer fonksiyonlarında değişikliklere yol açtığının gösterilmiş olmasından özellikle endişe duymaktaydı.[150]

Ocak 2011'de FDA, parasetamol içeren reçeteli kombinasyon ürünlerinin üreticilerinden parasetamol miktarını tablet veya kapsül başına 325 mg'dan fazla olmayacak şekilde sınırlamalarını istemiş ve üreticilerin tüm reçeteli kombinasyon parasetamol ürünlerinin etiketlerini potansiyel ciddi karaciğer hasarı riski konusunda uyaracak şekilde güncellemelerini zorunlu tutmaya başlamıştır.[151][152][153][154][155] Üreticilerin reçeteli ilaç ürünlerindeki parasetamol miktarını dozaj birimi başına 325 mg ile sınırlamaları için üç yılları vardı.[152][154]

Kasım 2011'de İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu, İngiltere'de çocuklar için sıvı parasetamol dozajını revize etmiştir.[156]

Eylül 2013'te This American Life adlı radyo programının "Use Only as Directed" adlı bölümünde aşırı dozda parasetamol kullanımından kaynaklanan ölümlere dikkat çekilmiştir.[157] Bu haberi ProPublica tarafından hazırlanan iki rapor takip etti: "FDA uzun zamandır asetaminofenin risklerini gösteren çalışmalardan haberdardır. Johnson & Johnson'ın bir bölümü olan Tylenol'ün üreticisi McNeil Consumer Healthcare de öyle"[158] ve "Tylenol'ün üreticisi McNeil ... güvenlik uyarılarına, dozaj kısıtlamalarına ve ilaç kullanıcılarını korumaya yönelik diğer önlemlere defalarca karşı çıkmıştır."[159]

COVID-19 pandemisi sırasında, bilim camiasında bazıları tarafından COVID-19 semptomlarını tedavi etmek için etkili bir analjezik ilaç olduğu düşünülmüş, ancak bunun kanıtlanmadığı görülmüştür.[160][161][162][163]

Toplum ve kültür

değiştir

Adlandırma

değiştir

Parasetamol, Avustralya Onaylı Adı[164] ve Britanya Onaylı Adı'nın[165] yanı sıra DSÖ tarafından ve diğer birçok ülkede kullanılan uluslararası tescilli olmayan addır; asetaminofen, Amerika Birleşik Devletleri Kabul Edilen Adı[165] ve Japon Kabul Edilen Adı'dır ve ayrıca genellikle Kanada,[165] Venezuela, Kolombiya ve İran'da kullanılan addır.[165][166] Hem parasetamol hem de asetaminofen, bileşiğin kimyasal adı olan para-asetilaminofenolün kısaltmasıdır. Amerika Birleşik Devletleri'nde eczacılar tarafından kullanılan APAP kısaltması [N-]asetil-para-aminofenol alternatif kimyasal adından gelmektedir.[167]

Mevcut formlar

değiştir
Ayrıca bakınız: Parasetamol marka isimleri
 
Tylenol 500 mg kapsül
 
Panadol 500 mg tablet
 
Karşılaştırma için: Saf ilaç renksiz kristal bir tozdur.

Parasetamol oral, fitil ve intravenöz formlarda mevcuttur.[168] İntravenöz parasetamol Amerika Birleşik Devletleri'nde Ofirmev markası altında satılmaktadır.[169]

Bazı formülasyonlarda parasetamol, bazen co-codamol (BAN) ve Avustralya'da Panadeine olarak adlandırılan opiat kodein ile birleştirilir. ABD'de bu kombinasyon sadece reçete ile alınabilmektedir.[170] 1 Şubat 2018 itibarıyla, kodein içeren ilaçlar Avustralya'da da sadece reçeteyle satılır hale gelmiştir.[171] Parasetamol ayrıca ko-didramol (Britanya Onaylı Adı (BAN)), oksikodon[172] veya hidrokodon[173] olarak adlandırılan dihidrokodein gibi diğer opioidlerle de kombine edilmektedir.[174] Çok yaygın olarak kullanılan bir başka analjezik kombinasyonu da propoksifen napsilat ile birlikte parasetamolü içerir.[175] Parasetamol, kodein ve doksilamin süksinat kombinasyonu da mevcuttur.[176]

Parasetamol bazen fenilefrin hidroklorür ile kombine edilir.[177] Bazen bu kombinasyona askorbik asit,[177][178] kafein,[179][180] klorfeniramin maleat[181] veya guaifenesin[182][183][184] gibi üçüncü bir etken madde eklenir.

Veterinerlikte kullanım

değiştir

Kediler

değiştir

Parasetamol, onu detoksifiye etmek için gerekli UGT1A6 enziminden yoksun olan kediler için son derece toksiktir. İlk belirtiler arasında kusma, salya akması, dil ve diş etlerinde renk değişikliği yer alır. İnsanlardaki aşırı dozun aksine, karaciğer hasarı nadiren ölüm nedenidir; bunun yerine, methemoglobin oluşumu ve kırmızı kan hücrelerinde Heinz cisimciklerinin üretimi, kanın oksijen taşımasını engelleyerek boğulmaya neden olur (methemoglobinemi ve hemolitik anemi).[185] Toksikozun N-asetilsistein ile tedavisi önerilir.[186]

Köpekler

değiştir

Parasetamolün köpeklerde kas-iskelet sistemi ağrılarının tedavisinde aspirin kadar etkili olduğu bildirilmiştir.[187] Köpeklerde kullanım için lisanslı bir parasetamol-kodein ürünü (marka adı Pardale-V)[188] bir veteriner, eczacı veya başka bir kalifiye kişinin gözetimi altında satın alınabilir.[188] Köpeklere sadece veteriner tavsiyesi üzerine ve son derece dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır.[188]

Köpeklerde toksisitenin ana etkisi karaciğer hasarıdır ve GI ülserasyonu bildirilmiştir.[186][189][190][191] N-asetilsistein tedavisi, parasetamol alımından sonraki iki saat içinde uygulandığında köpeklerde etkilidir.[186][187]

Yılanlar

değiştir
 
Ölü fareler ile 80 mg parasetamol tabletlerinden oluşan havadan yem kartuşları

Parasetamol yılanlar için öldürücüdür ve Guam'daki istilacı kahverengi ağaç yılanı (Boiga irregularis) için kimyasal bir kontrol programı olarak önerilmiştir.[192][193] Yılanlar tarafından tüketilmek üzere öldürücü yem olarak helikopterle dağıtılan ölü farelerin içine 80 mg'lık dozlar yerleştirilmektedir.[194]

Notlar

değiştir
  1. ^ ABD, Kanada, Japonya ve Güney Kore'de yaygın olarak "asetaminofen" olarak adlandırılır.

Kaynakça

değiştir
  1. ^ Uluslararası İlaç İsimleri
  2. ^ "Acetaminophen Use During Pregnancy". Drugs.com. 14 Haziran 2019. 9 Mart 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Şubat 2020. 
  3. ^ "Regulatory Decision Summary – Acetaminophen Injection". Health Canada. 23 Ekim 2014. 7 Haziran 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Haziran 2022. 
  4. ^ Working Group of the Australian and New Zealand College of Anaesthetists and Faculty of Pain Medicine (2015). Schug SA, Palmer GM, Scott DA, Halliwell R, Trinca J (Ed.). Acute Pain Management: Scientific Evidence (4.4yayıncı=Australian and New Zealand College of Anaesthetists (ANZCA), Faculty of Pain Medicine (FPM) bas.). Melbourne. ISBN 978-0-9873236-7-5. 31 Temmuz 2019 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 28 Ekim 2019. 
  5. ^ a b c d e f g h Forrest JA, Clements JA, Prescott LF (1982). "Clinical pharmacokinetics of paracetamol". Clin Pharmacokinet. 7 (2): 93-107. doi:10.2165/00003088-198207020-00001. PMID 7039926. 
  6. ^ "Acetaminophen Pathway (therapeutic doses), Pharmacokinetics". 4 Mart 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Ocak 2016. 
  7. ^ a b Pickering G, Macian N, Libert F, Cardot JM, Coissard S, Perovitch P, Maury M, Dubray C (September 2014). "Buccal acetaminophen provides fast analgesia: two randomized clinical trials in healthy volunteers". Drug Design, Development and Therapy. 8: 1621-1627. doi:10.2147/DDDT.S63476  . PMC 4189711 $2. PMID 25302017. In postoperative conditions for acute pain of mild to moderate intensity, the quickest reported time to onset of analgesia with APAP is 8 minutes9 for the iv route and 37 minutes6 for the oral route. 
  8. ^ "Codapane Forte Paracetamol and codeine phosphate product information" (PDF). TGA eBusiness Services. Alphapharm Pty Limited. 29 Nisan 2013. 6 Şubat 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 10 Mayıs 2014. 
  9. ^ Karthikeyan M, Glen RC, Bender A (2005). "General Melting Point Prediction Based on a Diverse Compound Data Set and Artificial Neural Networks". Journal of Chemical Information and Modeling. 45 (3): 581-590. doi:10.1021/ci0500132. PMID 15921448. 
  10. ^ "melting point data for paracetamol". Lxsrv7.oru.edu. 30 Haziran 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 19 Mart 2011. 
  11. ^ a b c d e Granberg RA, Rasmuson AC (1999). "Solubility of paracetamol in pure solvents". Journal of Chemical & Engineering Data. 44 (6): 1391-95. doi:10.1021/je990124v. 
  12. ^ Prescott LF (March 2000). "Paracetamol: past, present, and future". American Journal of Therapeutics. 7 (2): 143-147. doi:10.1097/00045391-200007020-00011. PMID 11319582. 
  13. ^ a b c d e f Warwick C (November 2008). "Paracetamol and fever management". J R Soc Promot Health. 128 (6): 320-323. doi:10.1177/1466424008092794. PMID 19058473. 
  14. ^ a b c d e f Saragiotto BT, Abdel Shaheed C, Maher CG (December 2019). "Paracetamol for pain in adults". BMJ. 367: l6693. doi:10.1136/bmj.l6693. PMID 31892511. 
  15. ^ a b c Chiumello D, Gotti M, Vergani G (April 2017). "Paracetamol in fever in critically ill patients-an update". J Crit Care. 38: 245-252. doi:10.1016/j.jcrc.2016.10.021. PMID 27992852. 
  16. ^ a b de Martino M, Chiarugi A (December 2015). "Recent Advances in Pediatric Use of Oral Paracetamol in Fever and Pain Management". Pain Ther. 4 (2): 149-68. doi:10.1007/s40122-015-0040-z. PMC 4676765 $2. PMID 26518691. 
  17. ^ a b Pierce CA, Voss B (March 2010). "Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a meta-analysis and qualitative review". Ann Pharmacother. 44 (3): 489-506. doi:10.1345/aph.1M332. PMID 20150507. 
  18. ^ Meremikwu M, Oyo-Ita A (2002). "Paracetamol for treating fever in children". Cochrane Database Syst Rev. 2002 (2): CD003676. doi:10.1002/14651858.CD003676. PMC 6532671 $2. PMID 12076499. 
  19. ^ a b Ludwig J, McWhinnie H (May 2019). "Antipyretic drugs in patients with fever and infection: literature review". Br J Nurs. 28 (10): 610-618. doi:10.12968/bjon.2019.28.10.610. PMID 31116598. 
  20. ^ a b Marmura MJ, Silberstein SD, Schwedt TJ (January 2015). "The acute treatment of migraine in adults: the american headache society evidence assessment of migraine pharmacotherapies". Headache. 55 (1): 3-20. doi:10.1111/head.12499. PMID 25600718. 
  21. ^ a b Stephens G, Derry S, Moore RA (June 2016). "Paracetamol (acetaminophen) for acute treatment of episodic tension-type headache in adults". Cochrane Database Syst Rev. 2019 (6): CD011889. doi:10.1002/14651858.CD011889.pub2. PMC 6457822 $2. PMID 27306653. 
  22. ^ a b Mayans L, Walling A (February 2018). "Acute Migraine Headache: Treatment Strategies". Am Fam Physician. 97 (4): 243-251. PMID 29671521. 
  23. ^ a b Haag G, Diener HC, May A, Meyer C, Morck H, Straube A, Wessely P, Evers S (April 2011). "Self-medication of migraine and tension-type headache: summary of the evidence-based recommendations of the Deutsche Migräne und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG), the Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN), the Österreichische Kopfschmerzgesellschaft (ÖKSG) and the Schweizerische Kopfwehgesellschaft (SKG)". J Headache Pain. 12 (2): 201-217. doi:10.1007/s10194-010-0266-4. PMC 3075399 $2. PMID 21181425. 
  24. ^ a b c d Bailey E, Worthington HV, van Wijk A, Yates JM, Coulthard P, Afzal Z (December 2013). "Ibuprofen and/or paracetamol (acetaminophen) for pain relief after surgical removal of lower wisdom teeth". Cochrane Database Syst Rev (12): CD004624. doi:10.1002/14651858.CD004624.pub2. PMID 24338830. 
  25. ^ a b c Moore PA, Hersh EV (August 2013). "Combining ibuprofen and acetaminophen for acute pain management after third-molar extractions: translating clinical research to dental practice". J Am Dent Assoc. 144 (8): 898-908. doi:10.14219/jada.archive.2013.0207. PMID 23904576. 
  26. ^ a b c d e Machado GC, Maher CG, Ferreira PH, Pinheiro MB, Lin CW, Day RO, McLachlan AJ, Ferreira ML (March 2015). "Efficacy and safety of paracetamol for spinal pain and osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of randomised placebo-controlled trials". BMJ. 350: h1225. doi:10.1136/bmj.h1225. PMC 4381278 $2. PMID 25828856. 
  27. ^ a b c Kolasinski SL, Neogi T, Hochberg MC, Oatis C, Guyatt G, Block J, Callahan L, Copenhaver C, Dodge C, Felson D, Gellar K, Harvey WF, Hawker G, Herzig E, Kwoh CK, Nelson AE, Samuels J, Scanzello C, White D, Wise B, Altman RD, DiRenzo D, Fontanarosa J, Giradi G, Ishimori M, Misra D, Shah AA, Shmagel AK, Thoma LM, Turgunbaev M, Turner AS, Reston J (February 2020). "2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee". Arthritis Care & Research. 72 (2): 149-162. doi:10.1002/acr.24131. hdl:2027.42/153772. PMID 31908149. 
  28. ^ a b c Qaseem A, Wilt TJ, McLean RM, Forciea MA (April 2017). "Noninvasive Treatments for Acute, Subacute, and Chronic Low Back Pain: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians". Ann Intern Med. 166 (7): 514-530. doi:10.7326/M16-2367. PMID 28192789. 
  29. ^ a b Saragiotto BT, Machado GC, Ferreira ML, Pinheiro MB, Abdel Shaheed C, Maher CG (June 2016). "Paracetamol for low back pain". Cochrane Database Syst Rev. 6 (6): CD012230. doi:10.1002/14651858.CD012230. PMC 6353046 $2. PMID 27271789. 
  30. ^ a b Wiffen PJ, Derry S, Moore RA, McNicol ED, Bell RF, Carr DB, McIntyre M, Wee B (July 2017). "Oral paracetamol (acetaminophen) for cancer pain". Cochrane Database Syst Rev. 7 (2): CD012637. doi:10.1002/14651858.CD012637.pub2. PMC 6369932 $2. PMID 28700092. 
  31. ^ a b Wiffen PJ, Knaggs R, Derry S, Cole P, Phillips T, Moore RA (December 2016). "Paracetamol (acetaminophen) with or without codeine or dihydrocodeine for neuropathic pain in adults". Cochrane Database Syst Rev. 12 (5): CD012227. doi:10.1002/14651858.CD012227.pub2. PMC 6463878 $2. PMID 28027389. 
  32. ^ "Acetaminophen". Health Canada. 11 Ekim 2012. 3 Kasım 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Eylül 2022. 
  33. ^ Southey ER, Soares-Weiser K, Kleijnen J (September 2009). "Systematic review and meta-analysis of the clinical safety and tolerability of ibuprofen compared with paracetamol in paediatric pain and fever". Current Medical Research and Opinion. 25 (9): 2207-2222. doi:10.1185/03007990903116255. PMID 19606950. 3 Ocak 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Aralık 2022. 
  34. ^ "Acetaminophen vs Ibuprofen: Which is better?". Drugs.com. 19 Şubat 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Eylül 2022. 
  35. ^ a b Moore RA, Moore N (July 2016). "Paracetamol and pain: the kiloton problem". European Journal of Hospital Pharmacy. 23 (4): 187-188. doi:10.1136/ejhpharm-2016-000952. PMC 6451482 $2. PMID 31156845. 
  36. ^ a b c d e f g Conaghan PG, Arden N, Avouac B, Migliore A, Rizzoli R (April 2019). "Safety of Paracetamol in Osteoarthritis: What Does the Literature Say?". Drugs Aging. 36 (Suppl 1): 7-14. doi:10.1007/s40266-019-00658-9. PMC 6509082 $2. PMID 31073920. 
  37. ^ a b c d Roberts E, Delgado Nunes V, Buckner S, Latchem S, Constanti M, Miller P, Doherty M, Zhang W, Birrell F, Porcheret M, Dziedzic K, Bernstein I, Wise E, Conaghan PG (March 2016). "Paracetamol: not as safe as we thought? A systematic literature review of observational studies". Ann Rheum Dis. 75 (3): 552-9. doi:10.1136/annrheumdis-2014-206914. PMC 4789700 $2. PMID 25732175. 
  38. ^ Alchin J, Dhar A, Siddiqui K, Christo PJ (May 2022). "Why paracetamol (acetaminophen) is a suitable first choice for treating mild to moderate acute pain in adults with liver, kidney or cardiovascular disease, gastrointestinal disorders, asthma, or who are older". Current Medical Research and Opinion. 38 (5): 811-825. doi:10.1080/03007995.2022.2049551. PMID 35253560. 
  39. ^ a b Leopoldino AO, Machado GC, Ferreira PH, Pinheiro MB, Day R, McLachlan AJ, Hunter DJ, Ferreira ML (February 2019). "Paracetamol versus placebo for knee and hip osteoarthritis". Cochrane Database Syst Rev. 2 (8): CD013273. doi:10.1002/14651858.CD013273. PMC 6388567 $2. PMID 30801133. 
  40. ^ a b c Choueiri TK, Je Y, Cho E (January 2014). "Analgesic use and the risk of kidney cancer: a meta-analysis of epidemiologic studies". Int J Cancer. 134 (2): 384-96. doi:10.1002/ijc.28093. PMC 3815746 $2. PMID 23400756. 
  41. ^ a b c d e f g h i j McCrae JC, Morrison EE, MacIntyre IM, Dear JW, Webb DJ (October 2018). "Long-term adverse effects of paracetamol – a review". Br J Clin Pharmacol. 84 (10): 2218-2230. doi:10.1111/bcp.13656. PMC 6138494 $2. PMID 29863746. 
  42. ^ a b MacIntyre IM, Turtle EJ, Farrah TE, Graham C, Dear JW, Webb DJ (February 2022). "Regular Acetaminophen Use and Blood Pressure in People With Hypertension: The PATH-BP Trial". Circulation. 145 (6): 416-423. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056015. PMC 7612370 $2. PMID 35130054. 
  43. ^ a b Bauer AZ, Kriebel D, Herbert MR, Bornehag CG, Swan SH (May 2018). "Prenatal paracetamol exposure and child neurodevelopment: A review". Horm Behav. 101: 125-147. doi:10.1016/j.yhbeh.2018.01.003. PMID 29341895. 
  44. ^ a b Gou X, Wang Y, Tang Y, Qu Y, Tang J, Shi J, Xiao D, Mu D (March 2019). "Association of maternal prenatal acetaminophen use with the risk of attention deficit/hyperactivity disorder in offspring: A meta-analysis". Aust N Z J Psychiatry. 53 (3): 195-206. doi:10.1177/0004867418823276. PMID 30654621. 
  45. ^ a b Toda K (October 2017). "Is acetaminophen safe in pregnancy?". Scand J Pain. 17: 445-446. doi:10.1016/j.sjpain.2017.09.007. PMID 28986045. 
  46. ^ a b Black E, Khor KE, Kennedy D, Chutatape A, Sharma S, Vancaillie T, Demirkol A (November 2019). "Medication Use and Pain Management in Pregnancy: A Critical Review". Pain Pract. 19 (8): 875-899. doi:10.1111/papr.12814. PMID 31242344. 
  47. ^ a b c "Paracetamol for adults: painkiller to treat aches, pains and fever". National Health Service. 22 Ağustos 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Ağustos 2017. 
  48. ^ a b "What are the recommended maximum daily dosages of acetaminophen in adults and children?". Medscape. 21 Aralık 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 19 Aralık 2018. 
  49. ^ "Acetaminophen". The American Society of Health-System Pharmacists. 5 Haziran 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 16 Eylül 2016. 
  50. ^ a b c Daly FF, Fountain JS, Murray L, Graudins A, Buckley NA (March 2008). "Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand—explanation and elaboration. A consensus statement from clinical toxicologists consulting to the Australasian poisons information centres". The Medical Journal of Australia. 188 (5): 296-301. doi:10.5694/j.1326-5377.2008.tb01625.x. PMID 18312195. 
  51. ^ a b Hawkins LC, Edwards JN, Dargan PI (2007). "Impact of restricting paracetamol pack sizes on paracetamol poisoning in the United Kingdom: a review of the literature". Drug Saf. 30 (6): 465-79. doi:10.2165/00002018-200730060-00002. PMID 17536874. 
  52. ^ a b Larson AM, Polson J, Fontana RJ, Davern TJ, Lalani E, Hynan LS, Reisch JS, Schiødt FV, Ostapowicz G, Shakil AO, Lee WM, Acute Liver Failure Study Group (2005). "Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study". Hepatology. 42 (6): 1364-72. doi:10.1002/hep.20948. PMID 16317692. 
  53. ^ Mangus BC, Miller MG (2005). Pharmacology application in athletic training. Philadelphia, Pennsylvania: F.A. Davis. s. 39. ISBN 9780803620278. 8 Eylül 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Eylül 2017. 
  54. ^ a b Eyers SJ (April 2012). The effect of regular paracetamol on bronchial responsiveness and asthma control in mild to moderate asthma (Ph.D. tez). University of Otago). 24 Ağustos 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Ağustos 2021. 
  55. ^ a b Roy J (2011). "Paracetamol – the best selling antipyretic analgesic in the world". An introduction to pharmaceutical sciences: production, chemistry, techniques and technology. Oxford: Biohealthcare. s. 270. ISBN 978-1-908818-04-1. 24 Ağustos 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Ağustos 2021. 
  56. ^ Aghababian RV (22 Ekim 2010). Essentials of emergency medicine. Jones & Bartlett Publishers. s. 814. ISBN 978-1-4496-1846-9. 17 Ağustos 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  57. ^ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Cenevre: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  58. ^ Hamilton RJ (2013). Tarascon pocket pharmacopoeia : 2013 classic shirt-pocket edition (27.27isbn=9781449665869 bas.). Burlington, Massachusetts: Jones & Bartlett Learning. s. 12. 8 Eylül 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  59. ^ "The Top 300 of 2020". ClinCalc. 12 Şubat 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Ekim 2022. 
  60. ^ "Acetaminophen – Drug Usage Statistics". ClinCalc.com. 12 Nisan 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Ekim 2022. 
  61. ^ "Definition of ACETAMINOPHEN". www.merriam-webster.com. 26 Mart 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 26 Mart 2023. 
  62. ^ "Definition of PARACETAMOL". www.merriam-webster.com. 26 Mart 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 26 Mart 2023. 
  63. ^ "A History of Paracetamol, Its Various Uses & How It Affects You". FeverMates. 26 Mart 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 26 Mart 2023. 
  64. ^ Li S, Yue J, Dong BR, Yang M, Lin X, Wu T (July 2013). "Acetaminophen (paracetamol) for the common cold in adults". Cochrane Database Syst Rev. 2013 (7): CD008800. doi:10.1002/14651858.CD008800.pub2. PMC 7389565 $2. PMID 23818046. 
  65. ^ de Ridder IR, den Hertog HM, van Gemert HM, Schreuder AH, Ruitenberg A, Maasland EL, Saxena R, van Tuijl JH, Jansen BP, Van den Berg-Vos RM, Vermeij F, Koudstaal PJ, Kappelle LJ, Algra A, van der Worp HB, Dippel DW (April 2017). "PAIS 2 (Paracetamol [Acetaminophen] in Stroke 2): Results of a Randomized, Double-Blind Placebo-Controlled Clinical Trial". Stroke. 48 (4): 977-982. doi:10.1161/STROKEAHA.116.015957. PMID 28289240. 
  66. ^ Deen J, von Seidlein L (May 2019). "Paracetamol for dengue fever: no benefit and potential harm?". Lancet Glob Health. 7 (5): e552-e553. doi:10.1016/S2214-109X(19)30157-3. PMID 31000122. 
  67. ^ Meremikwu M, Oyo-Ita A (2002). "Paracetamol for treating fever in children". Cochrane Database Syst Rev. 2002 (2): CD003676. doi:10.1002/14651858.CD003676. PMC 6532671 $2. PMID 12076499. 
  68. ^ a b c "Recommendations. Fever in under 5s: assessment and initial management". nice.org.uk. 7 Kasım 2019. 10 Şubat 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  69. ^ Hashimoto R, Suto M, Tsuji M, Sasaki H, Takehara K, Ishiguro A, Kubota M (April 2021). "Use of antipyretics for preventing febrile seizure recurrence in children: a systematic review and meta-analysis". Eur J Pediatr. 180 (4): 987-997. doi:10.1007/s00431-020-03845-8. PMID 33125519. 
  70. ^ Narayan K, Cooper S, Morphet J, Innes K (August 2017). "Effectiveness of paracetamol versus ibuprofen administration in febrile children: A systematic literature review". J Paediatr Child Health. 53 (8): 800-807. doi:10.1111/jpc.13507. PMID 28437025. 
  71. ^ Tan E, Braithwaite I, McKinlay CJ, Dalziel SR (October 2020). "Comparison of Acetaminophen (Paracetamol) With Ibuprofen for Treatment of Fever or Pain in Children Younger Than 2 Years: A Systematic Review and Meta-analysis". JAMA Netw Open. 3 (10): e2022398. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.22398. PMC 7599455 $2. PMID 33125495. 
  72. ^ a b Sherbash M, Furuya-Kanamori L, Nader JD, Thalib L (March 2020). "Risk of wheezing and asthma exacerbation in children treated with paracetamol versus ibuprofen: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials". BMC Pulm Med. 20 (1): 72. doi:10.1186/s12890-020-1102-5. PMC 7087361 $2. PMID 32293369. 
  73. ^ Bertolini A, Ferrari A, Ottani A, Guerzoni S, Tacchi R, Leone S (2006). "Paracetamol: new vistas of an old drug". CNS Drug Rev. 12 (3–4): 250-75. doi:10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x. PMC 6506194 $2. PMID 17227290. 
  74. ^ Kloppenburg M, Kroon FP, Blanco FJ, Doherty M, Dziedzic KS, Greibrokk E, Haugen IK, Herrero-Beaumont G, Jonsson H, Kjeken I, Maheu E, Ramonda R, Ritt MJ, Smeets W, Smolen JS, Stamm TA, Szekanecz Z, Wittoek R, Carmona L (January 2019). "2018 update of the EULAR recommendations for the management of hand osteoarthritis". Ann Rheum Dis. 78 (1): 16-24. doi:10.1136/annrheumdis-2018-213826. PMID 30154087. 
  75. ^ Bruyère O, Honvo G, Veronese N, Arden NK, Branco J, Curtis EM, Al-Daghri NM, Herrero-Beaumont G, Martel-Pelletier J, Pelletier JP, Rannou F, Rizzoli R, Roth R, Uebelhart D, Cooper C, Reginster JY (December 2019). "An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO)". Semin Arthritis Rheum. 49 (3): 337-350. doi:10.1016/j.semarthrit.2019.04.008. hdl:10447/460208. PMID 31126594. 
  76. ^ Derry S, Moore RA (2013). "Paracetamol (acetaminophen) with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults". Cochrane Database Syst Rev. 4 (4): CD008040. doi:10.1002/14651858.CD008040.pub3. PMC 4161111 $2. PMID 23633349. 
  77. ^ Diener HC, Gold M, Hagen M (November 2014). "Use of a fixed combination of acetylsalicylic acid, acetaminophen and caffeine compared with acetaminophen alone in episodic tension-type headache: meta-analysis of four randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover studies". J Headache Pain. 15 (1): 76. doi:10.1186/1129-2377-15-76. PMC 4256978 $2. PMID 25406671. 
  78. ^ Pergolizzi JV, Magnusson P, LeQuang JA, Gharibo C, Varrassi G (April 2020). "The pharmacological management of dental pain". Expert Opin Pharmacother. 21 (5): 591-601. doi:10.1080/14656566.2020.1718651. PMID 32027199. 
  79. ^ Hersh EV, Moore PA, Grosser T, Polomano RC, Farrar JT, Saraghi M, Juska SA, Mitchell CH, Theken KN (July 2020). "Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Opioids in Postsurgical Dental Pain". J Dent Res. 99 (7): 777-786. doi:10.1177/0022034520914254. PMC 7313348 $2. PMID 32286125. 
  80. ^ Derry CJ, Derry S, Moore RA (June 2013). "Single dose oral ibuprofen plus paracetamol (acetaminophen) for acute postoperative pain". Cochrane Database Syst Rev. 2019 (6): CD010210. doi:10.1002/14651858.CD010210.pub2. PMC 6485825 $2. PMID 23794268. 
  81. ^ Daniels SE, Atkinson HC, Stanescu I, Frampton C (October 2018). "Analgesic Efficacy of an Acetaminophen/Ibuprofen Fixed-dose Combination in Moderate to Severe Postoperative Dental Pain: A Randomized, Double-blind, Parallel-group, Placebo-controlled Trial". Clin Ther. 40 (10): 1765-1776.e5. doi:10.1016/j.clinthera.2018.08.019. PMID 30245281. 
  82. ^ Toms L, Derry S, Moore RA, McQuay HJ (January 2009). "Single dose oral paracetamol (acetaminophen) with codeine for postoperative pain in adults". Cochrane Database Syst Rev. 2009 (1): CD001547. doi:10.1002/14651858.CD001547.pub2. PMC 4171965 $2. PMID 19160199. 
  83. ^ Allegaert K (2020). "A Critical Review on the Relevance of Paracetamol for Procedural Pain Management in Neonates". Front Pediatr. 8: 89. doi:10.3389/fped.2020.00089. PMC 7093493 $2. PMID 32257982. 
  84. ^ Ohlsson A, Shah PS (January 2020). "Paracetamol (acetaminophen) for prevention or treatment of pain in newborns". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 1 (1): CD011219. doi:10.1002/14651858.CD011219.pub4. PMC 6984663 $2. PMID 31985830. 
  85. ^ Wuytack F, Smith V, Cleary BJ (January 2021). "Oral non-steroidal anti-inflammatory drugs (single dose) for perineal pain in the early postpartum period". Cochrane Database Syst Rev. 1 (1): CD011352. doi:10.1002/14651858.CD011352.pub3. PMC 8092572 $2. PMID 33427305. 
  86. ^ Sin B, Wai M, Tatunchak T, Motov SM (May 2016). "The Use of Intravenous Acetaminophen for Acute Pain in the Emergency Department". Academic Emergency Medicine. 23 (5): 543-53. doi:10.1111/acem.12921. PMID 26824905. 
  87. ^ Derry CJ, Derry S, Moore RA (March 2012). Derry S (Ed.). "Caffeine as an analgesic adjuvant for acute pain in adults". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 3 (3): CD009281. doi:10.1002/14651858.CD009281.pub2. PMID 22419343. 
  88. ^ a b Jasani B, Mitra S, Shah PS (December 2022). "Paracetamol (acetaminophen) for patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight infants". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2022 (12): CD010061. doi:10.1002/14651858.CD010061.pub5. PMC 6984659 $2. PMID 36519620. 
  89. ^ Keaveney A, Peters E, Way B (September 2020). "Effects of acetaminophen on risk taking". Social Cognitive and Affective Neuroscience. 15 (7): 725-732. doi:10.1093/scan/nsaa108. PMC 7511878 $2. PMID 32888031. 
  90. ^ a b "FDA Drug Safety Communication: FDA warns of rare but serious skin reactions with the pain reliever/fever reducer acetaminophen". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 1 Ağustos 2013. 28 Ekim 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 27 Ekim 2019. 
  91. ^ Lebrun-Vignes B, Guy C, Jean-Pastor MJ, Gras-Champel V, Zenut M (February 2018). "Is acetaminophen associated with a risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis? Analysis of the French Pharmacovigilance Database". Br J Clin Pharmacol. 84 (2): 331-338. doi:10.1111/bcp.13445. PMC 5777438 $2. PMID 28963996. 
  92. ^ Kanchanasurakit S, Arsu A, Siriplabpla W, Duangjai A, Saokaew S (March 2020). "Acetaminophen use and risk of renal impairment: A systematic review and meta-analysis". Kidney Res Clin Pract. 39 (1): 81-92. doi:10.23876/j.krcp.19.106. PMC 7105620 $2. PMID 32172553. 
  93. ^ Lourido-Cebreiro T, Salgado FJ, Valdes L, Gonzalez-Barcala FJ (January 2017). "The association between paracetamol and asthma is still under debate". The Journal of Asthma (Review). 54 (1): 32-8. doi:10.1080/02770903.2016.1194431. PMID 27575940. 
  94. ^ Cheelo M, Lodge CJ, Dharmage SC, Simpson JA, Matheson M, Heinrich J, Lowe AJ (January 2015). "Paracetamol exposure in pregnancy and early childhood and development of childhood asthma: a systematic review and meta-analysis". Archives of Disease in Childhood. 100 (1): 81-9. doi:10.1136/archdischild-2012-303043. PMID 25429049. 27 Mart 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 28 Ekim 2022. 
  95. ^ Eyers S, Weatherall M, Jefferies S, Beasley R (April 2011). "Paracetamol in pregnancy and the risk of wheezing in offspring: a systematic review and meta-analysis". Clinical and Experimental Allergy. 41 (4): 482-9. doi:10.1111/j.1365-2222.2010.03691.x. PMID 21338428. 
  96. ^ Fan G, Wang B, Liu C, Li D (2017). "Prenatal paracetamol use and asthma in childhood: A systematic review and meta-analysis". Allergol Immunopathol (Madr). 45 (6): 528-533. doi:10.1016/j.aller.2016.10.014. PMID 28237129. 
  97. ^ Masarwa R, Levine H, Gorelik E, Reif S, Perlman A, Matok I (August 2018). "Prenatal Exposure to Acetaminophen and Risk for Attention Deficit Hyperactivity Disorder and Autistic Spectrum Disorder: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression Analysis of Cohort Studies". Am J Epidemiol. 187 (8): 1817-1827. doi:10.1093/aje/kwy086. PMID 29688261. 
  98. ^ Ji Y, Azuine RE, Zhang Y, Hou W, Hong X, Wang G, Riley A, Pearson C, Zuckerman B, Wang X (February 2020). "Association of Cord Plasma Biomarkers of In Utero Acetaminophen Exposure With Risk of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Autism Spectrum Disorder in Childhood". JAMA Psychiatry. 77 (2): 180-189. doi:10.1001/jamapsychiatry.2019.3259. PMC 6822099 $2. PMID 31664451. 
  99. ^ "Acetaminophen Information". U.S. Food and Drug Administration. 14 Kasım 2017. 28 Ekim 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 27 Ekim 2019. 
  100. ^ "Using Acetaminophen and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs Safely". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 26 Şubat 2018. 28 Ekim 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 27 Ekim 2019. 
  101. ^ Amar PJ, Schiff ER (July 2007). "Acetaminophen safety and hepatotoxicity--where do we go from here?". Expert Opinion on Drug Safety. 6 (4): 341-355. doi:10.1517/14740338.6.4.341. PMID 17688378. 
  102. ^ Khashab M, Tector AJ, Kwo PY (2007). "Epidemiology of acute liver failure". Curr Gastroenterol Rep. 9 (1): 66-73. doi:10.1007/s11894-008-0023-x. PMID 17335680. 
  103. ^ Lee WM (2004). "Acetaminophen and the U.S. Acute Liver Failure Study Group: lowering the risks of hepatic failure". Hepatology. 40 (1): 6-9. doi:10.1002/hep.20293. PMID 15239078. 
  104. ^ "Prescription Drug Products Containing Acetaminophen: Actions to Reduce Liver Injury from Unintentional Overdose". regulations.gov. US Food and Drug Administration. 14 Ocak 2011. 25 Eylül 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 23 Şubat 2014. 
  105. ^ Yan H (16 Ocak 2014). "FDA: Acetaminophen doses over 325 mg may lead to liver damage". CNN. 16 Şubat 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 18 Şubat 2014. 
  106. ^ a b Lee WM (December 2017). "Acetaminophen (APAP) hepatotoxicity—Isn't it time for APAP to go away?". Journal of Hepatology. 67 (6): 1324-1331. doi:10.1016/j.jhep.2017.07.005. PMC 5696016 $2. PMID 28734939. 
  107. ^ Rumack B, Matthew H (1975). "Acetaminophen poisoning and toxicity". Pediatrics. 55 (6): 871-876. doi:10.1542/peds.55.6.871. PMID 1134886. 
  108. ^ "Paracetamol". University of Oxford Centre for Suicide Research. 25 Mart 2013. 20 Mart 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Nisan 2013. 
  109. ^ a b c Mehta S (25 Ağustos 2012). "Metabolism of Paracetamol (Acetaminophen), Acetanilide and Phenacetin". PharmaXChange.info. 28 Ekim 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 27 Ekim 2019. 
  110. ^ "Highlights of Prescribing Information" (PDF). Acetadote. 22 Şubat 2014 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 10 Şubat 2014. 
  111. ^ "Paracetamol overdose: new guidance on treatment with intravenous acetylcysteine". Drug Safety Update. September 2012. ss. A1. 27 Ekim 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  112. ^ "Treating paracetamol overdose with intravenous acetylcysteine: new guidance". GOV.UK. 11 Aralık 2014. 28 Ekim 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Ocak 2021. 
  113. ^ Nimmo J, Heading RC, Tothill P, Prescott LF (March 1973). "Pharmacological modification of gastric emptying: effects of propantheline and metoclopromide on paracetamol absorption". Br Med J. 1 (5853): 587-9. doi:10.1136/bmj.1.5853.587. PMC 1589913 $2. PMID 4694406. 
  114. ^ a b c d e f Toes MJ, Jones AL, Prescott L (2005). "Drug interactions with paracetamol". Am J Ther. 12 (1): 56-66. doi:10.1097/00045391-200501000-00009. PMID 15662293. 
  115. ^ Kalsi SS, Wood DM, Waring WS, Dargan PI (2011). "Does cytochrome P450 liver isoenzyme induction increase the risk of liver toxicity after paracetamol overdose?". Open Access Emerg Med. 3: 69-76. doi:10.2147/OAEM.S24962. PMC 4753969 $2. PMID 27147854. 
  116. ^ Pinson GM, Beall JW, Kyle JA (October 2013). "A review of warfarin dosing with concurrent acetaminophen therapy". J Pharm Pract. 26 (5): 518-21. doi:10.1177/0897190013488802. PMID 23736105. 
  117. ^ Hughes GJ, Patel PN, Saxena N (June 2011). "Effect of acetaminophen on international normalized ratio in patients receiving warfarin therapy". Pharmacotherapy. 31 (6): 591-7. doi:10.1592/phco.31.6.591. PMID 21923443. 
  118. ^ Zhang Q, Bal-dit-Sollier C, Drouet L, Simoneau G, Alvarez JC, Pruvot S, Aubourg R, Berge N, Bergmann JF, Mouly S, Mahé I (March 2011). "Interaction between acetaminophen and warfarin in adults receiving long-term oral anticoagulants: a randomized controlled trial". Eur J Clin Pharmacol. 67 (3): 309-14. doi:10.1007/s00228-010-0975-2. PMID 21191575. 
  119. ^ a b c d e f Ghanem CI, Pérez MJ, Manautou JE, Mottino AD (July 2016). "Acetaminophen from liver to brain: New insights into drug pharmacological action and toxicity". Pharmacological Research. 109: 119-31. doi:10.1016/j.phrs.2016.02.020. PMC 4912877 $2. PMID 26921661. 
  120. ^ Graham GG, Davies MJ, Day RO, Mohamudally A, Scott KF (June 2013). "The modern pharmacology of paracetamol: therapeutic actions, mechanism of action, metabolism, toxicity and recent pharmacological findings". Inflammopharmacology. 21 (3): 201-32. doi:10.1007/s10787-013-0172-x. PMID 23719833. 
  121. ^ Sharma CV, Long JH, Shah S, Rahman J, Perrett D, Ayoub SS, Mehta V (2017). "First evidence of the conversion of paracetamol to AM404 in human cerebrospinal fluid". J Pain Res. 10: 2703-2709. doi:10.2147/JPR.S143500. PMC 5716395 $2. PMID 29238213. 
  122. ^ Ohashi N, Kohno T (2020). "Analgesic Effect of Acetaminophen: A Review of Known and Novel Mechanisms of Action". Front Pharmacol. 11: 580289. doi:10.3389/fphar.2020.580289. PMC 7734311 $2. PMID 33328986. 
  123. ^ a b Suemaru K, Yoshikawa M, Aso H, Watanabe M (September 2018). "TRPV1 mediates the anticonvulsant effects of acetaminophen in mice". Epilepsy Research. 145: 153-159. doi:10.1016/j.eplepsyres.2018.06.016. PMID 30007240. 
  124. ^ Ray S, Salzer I, Kronschläger MT, Boehm S (April 2019). "The paracetamol metabolite N-acetylp-benzoquinone imine reduces excitability in first- and second-order neurons of the pain pathway through actions on KV7 channels". Pain. 160 (4): 954-964. doi:10.1097/j.pain.0000000000001474. PMC 6430418 $2. PMID 30601242. 
  125. ^ Prescott LF (October 1980). "Kinetics and metabolism of paracetamol and phenacetin". British Journal of Clinical Pharmacology. 10 (Suppl 2): 291S-298S. doi:10.1111/j.1365-2125.1980.tb01812.x. PMC 1430174 $2. PMID 7002186. 
  126. ^ a b Graham GG, Davies MJ, Day RO, Mohamudally A, Scott KF (June 2013). "The modern pharmacology of paracetamol: Therapeutic actions, mechanism of action, metabolism, toxicity, and recent pharmacological findings". Inflammopharmacology. 21 (3): 201-232. doi:10.1007/s10787-013-0172-x. PMID 23719833. 
  127. ^ a b Marx J, Walls R, Hockberger R (2013). Rosen's Emergency Medicine – Concepts and Clinical Practice. Elsevier Health Sciences. ISBN 9781455749874. 
  128. ^ a b c McGill MR, Jaeschke H (September 2013). "Metabolism and disposition of acetaminophen: recent advances in relation to hepatotoxicity and diagnosis". Pharm Res. 30 (9): 2174-87. doi:10.1007/s11095-013-1007-6. PMC 3709007 $2. PMID 23462933. 
  129. ^ a b Friderichs E, Christoph T, Buschmann H. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. Weinheim: Wiley-VCH. doi:10.1002/14356007.a02_269.pub2. 
  130. ^ "US Patent 2998450". 14 Nisan 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  131. ^ Bellamy FD, Ou K (January 1984). "Selective reduction of aromatic nitro compounds with stannous chloride in non acidic and non aqueous medium". Tetrahedron Letters. 25 (8): 839-842. doi:10.1016/S0040-4039(01)80041-1. 
  132. ^ US patent 4524217, Davenport KG, Hilton CB, "Process for producing N-acyl-hydroxy aromatic amines", 18 June 1985 tarihinde yayımlandı, assigned to Celanese Corporation 
  133. ^ Novotny PE, Elser RC (1984). "Indophenol method for acetaminophen in serum examined". Clin. Chem. 30 (6): 884-6. doi:10.1093/clinchem/30.6.884. PMID 6723045. 
  134. ^ Cahn A, Hepp P (1886). "Das Antifebrin, ein neues Fiebermittel" [Antifebrin, a new antipyretic]. Centralblatt für klinische Medizin (Almanca). 7: 561-4. 1 Eylül 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 21 Şubat 2019. 
  135. ^ a b c d e f Bertolini A, Ferrari A, Ottani A, Guerzoni S, Tacchi R, Leone S (2006). "Paracetamol: New vistas of an old drug". CNS Drug Reviews. 12 (3–4): 250-75. doi:10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x. PMC 6506194 $2. PMID 17227290. 
  136. ^ Morse HN (1878). "Ueber eine neue Darstellungsmethode der Acetylamidophenole" [On a new method of preparing acetylamidophenol] (PDF). Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (Almanca). 11 (1): 232-233. doi:10.1002/cber.18780110151. 28 Eylül 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 28 Aralık 2023. 
  137. ^ a b c d Silverman M, Lydecker M, Lee PR (1992). Bad Medicine: The Prescription Drug Industry in the Third World. Stanford University Press. ss. 88-90. ISBN 978-0804716697. 
  138. ^ von Mering J (1893). "Beitrage zur Kenntniss der Antipyretica". Ther Monatsch. 7: 577-587. 
  139. ^ a b Sneader W (2005). Drug Discovery: A History. Hoboken, NJ: Wiley. s. 439. ISBN 978-0471899808. 18 Ağustos 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  140. ^ Lester D, Greenberg LA, Carroll RP (1947). "The metabolic fate of acetanilid and other aniline derivatives: II. Major metabolites of acetanilid appearing in the blood". J. Pharmacol. Exp. Ther. 90 (1): 68-75. PMID 20241897. 2 Aralık 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  141. ^ Brodie BB, Axelrod J (1948). "The estimation of acetanilide and its metabolic products, aniline, N-acetyl p-aminophenol and p-aminophenol (free and total conjugated) in biological fluids and tissues". J. Pharmacol. Exp. Ther. 94 (1): 22-28. PMID 18885610. 
  142. ^ Brodie BB, Axelrod J (1948). "The fate of acetanilide in man" (PDF). J. Pharmacol. Exp. Ther. 94 (1): 29-38. PMID 18885611. 7 Eylül 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). 
  143. ^ Flinn FB, Brodie BB (1948). "The effect on the pain threshold of N-acetyl p-aminophenol, a product derived in the body from acetanilide". J. Pharmacol. Exp. Ther. 94 (1): 76-77. PMID 18885618. 
  144. ^ Brodie, B. B.; Axelrod, J. (Eylül 1949). "The fate of acetophenetidin in man and methods for the estimation of acetophenetidin and its metabolites in biological material". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 97 (1): 58-67. ISSN 0022-3565. PMID 18140117. 17 Ağustos 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Ocak 2024. 
  145. ^ a b Spooner JB, Harvey JG (1976). "The history and usage of paracetamol". J Int Med Res. 4 (4 Suppl): 1-6. doi:10.1177/14732300760040S403. PMID 799998. 
  146. ^ Landau R, Achilladelis B, Scriabine A (1999). Pharmaceutical Innovation: Revolutionizing Human Health. Chemical Heritage Foundation. ss. 248-249. ISBN 978-0-941901-21-5. 17 Ağustos 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  147. ^ "Our Story". McNEIL-PPC, Inc. 8 Mart 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 8 Mart 2014. 
  148. ^ "Medication and Drugs". MedicineNet. 1996–2010. 22 Nisan 2010 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Nisan 2010. 
  149. ^ "SEC Info – Eastman Kodak Co – '8-K' for 6/30/94". 4 Mart 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 3 Mart 2016. 
  150. ^ "FDA May Restrict Acetaminophen". Webmd. 1 Temmuz 2009. 21 Mart 2011 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 19 Mart 2011. 
  151. ^ "FDA limits acetaminophen in prescription combination products; requires liver toxicity warnings" (Basın açıklaması). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 13 Ocak 2011. 15 Ocak 2011 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Ocak 2011. 
  152. ^ a b "FDA Drug Safety Communication: Prescription Acetaminophen Products to be Limited to 325 mg Per Dosage Unit; Boxed Warning Will Highlight Potential for Severe Liver Failure". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 13 Ocak 2011. 18 Ocak 2011 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Ocak 2011. 
  153. ^ Perrone M (13 Ocak 2011). "FDA orders lowering pain reliever in Vicodin". The Boston Globe. Associated Press. 2 Kasım 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Ocak 2011. 
  154. ^ a b Harris G (13 Ocak 2011). "F.D.A. Plans New Limits on Prescription Painkillers". The New York Times. 9 Haziran 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Ocak 2011. 
  155. ^ "FDA limits acetaminophen in prescription combination products; requires liver toxicity warnings". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Basın açıklaması). 15 Ocak 2011. 15 Ocak 2011 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 23 Şubat 2014. 
  156. ^ "Liquid paracetamol for children: revised UK dosing instructions introduced" (PDF). Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). 14 Kasım 2011. 28 Ekim 2019 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 27 Ekim 2019. 
  157. ^ "Use Only as Directed". This American Life. § 505. Chicago. 20 Eylül 2013. Public Radio International. WBEZ. 27 Eylül 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Eylül 2013. 
  158. ^ Gerth J, Miller TC (20 Eylül 2013). "Use Only as Directed". ProPublica. 24 Eylül 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Eylül 2013. 
  159. ^ Miller TC, Gerth J (20 Eylül 2013). "Dose of Confusion". ProPublica. 24 Eylül 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Eylül 2013. 
  160. ^ Orso D, Federici N, Copetti R, Vetrugno L, Bove T (October 2020). "Infodemic and the spread of fake news in the COVID-19-era". European Journal of Emergency Medicine. 27 (5): 327-328. doi:10.1097/MEJ.0000000000000713. PMC 7202120 $2. PMID 32332201. 
  161. ^ Torjesen I (April 2020). "Covid-19: ibuprofen can be used for symptoms, says UK agency, but reasons for change in advice are unclear". BMJ. 369: m1555. doi:10.1136/bmj.m1555. PMID 32303505. 
  162. ^ Rinott E, Kozer E, Shapira Y, Bar-Haim A, Youngster I (September 2020). "Ibuprofen use and clinical outcomes in COVID-19 patients". Clinical Microbiology and Infection. 26 (9): 1259.e5-1259.e7. doi:10.1016/j.cmi.2020.06.003. PMC 7289730 $2. PMID 32535147. 
  163. ^ Day M (March 2020). "Covid-19: ibuprofen should not be used for managing symptoms, say doctors and scientists". BMJ. 368: m1086. doi:10.1136/bmj.m1086. PMID 32184201. 
  164. ^ "Section 1 – Chemical Substances". TGA Approved Terminology for Medicines (PDF). Therapeutic Goods Administration, Department of Health and Ageing, Australian Government. July 1999. s. 97. 11 Şubat 2014 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. 
  165. ^ a b c d Macintyre P, Rowbotham D, Walker S (26 Eylül 2008). Clinical Pain Management Second Edition: Acute Pain. CRC Press. s. 85. ISBN 978-0-340-94009-9. 17 Ağustos 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  166. ^ "International Non-Proprietary Name for Pharmaceutical Preparations (Recommended List #4)" (PDF). WHO Chronicle. 16 (3): 101-111. March 1962. 18 Mayıs 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 21 Mart 2018. 
  167. ^ Gaunt MJ (8 Ekim 2013). "APAP: An Error-Prone Abbreviation". Pharmacy Times. October 2013 Diabetes. 79 (10). 6 Haziran 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 6 Haziran 2021. 
  168. ^ "Acetaminophen". Physicians' Desk Reference (63.63isbn=978-1-56363-703-2 bas.). Montvale, N.J.: Physicians' Desk Reference. 2009. ss. 1915-1916. OCLC 276871036. 
  169. ^ Nam S. "IV, PO, and PR Acetaminophen: A Quick Comparison". Pharmacy Times. 24 Ekim 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Ekim 2019. 
  170. ^ "Acetaminophen and Codeine (Professional Patient Advice)". Drugs.com. 29 Haziran 2019. 20 Mayıs 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Şubat 2020. 
  171. ^ "Codeine information hub". Therapeutic Goods Administration, Australian Government. 10 Nisan 2018. 8 Aralık 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 9 Aralık 2021. 
  172. ^ "Oxycodone and Acetaminophen (Professional Patient Advice)". Drugs.com. 11 Kasım 2019. 20 Mayıs 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Şubat 2020. 
  173. ^ "Hydrocodone and Acetaminophen (Professional Patient Advice)". Drugs.com. 2 Ocak 2020. 21 Mayıs 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Şubat 2020. 
  174. ^ "Acetaminophen, Caffeine, and Dihydrocodeine (Professional Patient Advice)". Drugs.com. 2 Ekim 2019. 19 Mayıs 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Şubat 2020. 
  175. ^ "Propoxyphene and Acetaminophen Tablets". Drugs.com. 21 Haziran 2019. 20 Mayıs 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Şubat 2020. 
  176. ^ "APOHealth Paracetamol Plus Codeine & Calmative". Drugs.com. 3 Şubat 2020. 25 Şubat 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Şubat 2020. 
  177. ^ a b Atkinson HC, Stanescu I, Anderson BJ (2014). "Increased Phenylephrine Plasma Levels with Administration of Acetaminophen". New England Journal of Medicine. 370 (12): 1171-1172. doi:10.1056/NEJMc1313942. PMID 24645960. 
  178. ^ "Ascorbic acid/Phenylephrine/Paracetamol". NHS Choices. National Health Service. 26 Mart 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Mart 2014. 
  179. ^ "Phenylephrine/Caffeine/Paracetamol dual relief". NHS Choices. National Health Service. 26 Mart 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Mart 2014. 
  180. ^ "Beechams Decongestant Plus With Paracetamol". NHS Choices. National Health Service. 26 Mart 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Mart 2014. 
  181. ^ Senyuva H, Ozden T (2002). "Simultaneous High-Performance Liquid Chromatographic Determination of Paracetamol, Phenylephrine HCl, and Chlorpheniramine Maleate in Pharmaceutical Dosage Forms". Journal of Chromatographic Science. 40 (2): 97-100. doi:10.1093/chromsci/40.2.97. PMID 11881712. 
  182. ^ Janin A, Monnet J (2014). "Bioavailability of paracetamol, phenylephrine hydrochloride and guaifenesin in a fixed-combination syrup versus an oral reference product". Journal of International Medical Research. 42 (2): 347-359. doi:10.1177/0300060513503762. PMID 24553480. 
  183. ^ "Paracetamol – phenylephrine hydrochloride – guaifenesin". NPS MedicineWise. National Prescribing Service (Australia). 26 Mart 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Mart 2014. 
  184. ^ "Phenylephrine/Guaifenesin/Paracetamol". NHS Choices. National Health Service. 12 Eylül 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Mart 2014. 
  185. ^ Allen AL (June 2003). "The diagnosis of acetaminophen toxicosis in a cat". The Canadian Veterinary Journal. 44 (6): 509-10. PMC 340185 $2. PMID 12839249. 
  186. ^ a b c Richardson JA (2000). "Management of acetaminophen and ibuprofen toxicoses in dogs and cats" (PDF). Journal of Veterinary Emergency and Critical Care. 10 (4): 285-291. doi:10.1111/j.1476-4431.2000.tb00013.x. 1 Nisan 2010 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. 
  187. ^ a b Maddison JE, Page SW, Church D (2002). Small Animal Clinical Pharmacology. Elsevier Health Sciences. ss. 260-1. ISBN 978-0702025730. 
  188. ^ a b c "Pardale-V Oral Tablets". NOAH Compendium of Data Sheets for Animal Medicines. The National Office of Animal Health (NOAH). 11 Kasım 2010. 22 Kasım 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Ocak 2011. 
  189. ^ Villar D, Buck WB, Gonzalez JM (June 1998). "Ibuprofen, aspirin and acetaminophen toxicosis and treatment in dogs and cats". Veterinary and Human Toxicology. 40 (3): 156-62. PMID 9610496. 
  190. ^ Gwaltney-Brant S, Meadows I (March 2006). "The 10 Most Common Toxicoses in Dogs". Veterinary Medicine: 142-148. 10 Temmuz 2011 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 28 Ekim 2019. 
  191. ^ Dunayer E (2004). "Ibuprofen toxicosis in dogs, cats, and ferrets". Veterinary Medicine: 580-586. 10 Temmuz 2011 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  192. ^ Johnston J, Savarie P, Primus T, Eisemann J, Hurley J, Kohler D (2002). "Risk assessment of an acetaminophen baiting program for chemical control of brown tree snakes on Guam: evaluation of baits, snake residues, and potential primary and secondary hazards". Environ Sci Technol. 36 (17): 3827-3833. Bibcode:2002EnST...36.3827J. doi:10.1021/es015873n. PMID 12322757. 
  193. ^ Lendon B (7 Eylül 2010). "Tylenol-loaded mice dropped from air to control snakes". CNN. 9 Eylül 2010 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Eylül 2010. 
  194. ^ Richards S (1 Mayıs 2012). "It's Raining Mice". The Scientist. 15 Mayıs 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. 

Dış bağlantılar

değiştir
 
Wikimedia Commons'ta Parasetamol ile ilgili ortam dosyaları bulunmaktadır.
"https://tr.wikipedia.org/w/index.php?title=Parasetamol&oldid=34530863" sayfasından alınmıştır